Âsi nehri kıyısındaki Habib Neccar dağının eteklerinde ilk yerleşim tarihi milattan önce 8000 yılına kadar giden dönemde kurulmuş olan Antakya şehri milattan önce 64-milattan sonra 634 yılları arasında Roma ve Bizans imparatorluklarının hakimiyetinde kaldı. Kudüs'e yakın olması, Anadolu ve Akdeniz'e uzanan yolların kavşağında bulunması dolayısıyla Hz. Îsâ'ya inanan yahudilerin propaganda merkezi oldu. Aziz Barnabas'ın 38 yılında Kudüs cemaati tarafından Antakya'ya gönderilmesi, onun da Kudüs'teki baskılar yüzünden Tarsus'a giden Pavlos'u Antakya'ya davet etmesi, putperestlikten Hıristiyanlığa geçen topluluğa ilk defa orada "hıristiyan" adının verilmesi, V. yüzyıldan itibaren patriklik merkezi olması şehrin hıristiyanlar nezdindeki değer ve önemini arttırdı.
Müslümanların ilerleyişini durdurmak amacıyla üzerlerine ordu sevkeden Bizans İmparatoru Herakleitos, savaşı Antakya'dan idare etti. Ona karşılık veren Halife Ömer'in başkumandanı Ebû Ubeyde b. Cerrâh emrindeki müslüman ordusu, Suriye havalisinde Bizans hakimiyetini sona erdirecek olan Yermük Savaşı'nda galip gelerek diğer şehirler yanında Antakya'yı da fethetti (634). Böylece Antakya'nın tarihinde İslam dönemi başlamış oldu.
Abbâsî halifeleri Me'mûn ve Mu'tasım dönemlerinde bölgeye Türk idareciler gönderildi. 877 yılında Tolunoğulları'nın idaresine giren şehir bir müddet sonra İhşîdîler'in, 944'te Hamdânoğulları'nın hakimiyetine geçti. 968'de tekrar Bizanslılar'ın eline geçince bir asır imar faaliyetleri dumura uğradı. Anadolu Selçuklu Devleti'nin kurucusu Kutalmışoğlu Süleyman Bey 1084'te Antakya'yı yeniden fethettiyse de şehir Haçlılar tarafından ele geçirilerek Selçuklu hakimiyetinden çıktı ve Haçlı Prinkepsliği kuruldu (1098). Memlük Sultanı Baybars, Moğollar'ı bertaraf ettikten sonra Haçlılar'ı da bölgeden çıkardı ve Antakya'yı tekrar topraklarına kattı (1268). Yavuz Sultan Selim'in 1516'daki Mercidâbık Savaşı'ndan sonra Osmanlı hakimiyetine girerek dört asır boyunca Osmanlı idaresinde kaldı.
Osmanlı Devleti şehri 1516-1522 döneminde müstakil bir sancak, 1522'den sonra da Şam Beylerbeyiliği'ne bağlı bir sancak haline getirdi. Tanzimat reformlarından sonra Halep eyaletine bağlı bir kaza oldu. Bu idarî konumu I. Dünya Savaşı'nda Fransızlar'ın işgaline kadar devam etti. Fransa ile Türkiye arasında 20 Ekim 1921 tarihinde imzalanan Ankara Antlaşması ile İskenderun sancağı sınırlarımız dışında kalınca Antakya da elimizden çıkmış oldu.
Özel bir idare usulü tesis edilen İskenderun sancağına bağımsızlık verilmesi için Fransa-Suriye arasında 9 Eylül 1936 tarihinde yapılan antlaşmada Suriye'de manda yönetiminin son bulduğu, ancak sancağa tanınan bazı haklardan hiç bahsedilmemesi Türk hükümetinin tepkisini çekti. Yapılan ikili görüşmelerden sonuç alınamayınca Türkiye 6 Ekim 1936 tarihinde Milletler Cemiyeti'ne, 10 Ekim 1936'da ise Fransa Dışişleri Bakanlığı'na resmî bir nota vererek Fransa'nın Suriye ve Lübnan'a tanımayı kararlaştırdığı bağımsızlık hakkının, halkının çoğunluğu Türk olan sancağa da tanınmasını talep etti. Türkiye-Fransa arasında diplomatik görüşmeler devam ederken Mustafa Kemal Atatürk, 1 Kasım 1936'da Türkiye Büyük Millet Meclisi'nin açılış konuşmasında, "Milletimizi gece gündüz meşgul eden başlıca büyük mesele, hakiki sahibi öz Türk olan İskenderun-Antakya ve havalisinin mukadderatıdır. Bunun üzerinde ciddiyetle durmaya mecburuz." diyerek bölgeyi ülke gündemine getirdi. Ertesi gün de sancak davasına resmen el koyduğunu bildirerek İskenderun-Antakya havalisinin adını "Hatay", oradaki Müdâfaa-yı Hukuk Cemiyeti'nin adını da "Hatay Egemenlik Cemiyeti" olarak değiştirdiğini açıkladı. Konu Birleşmiş Milletler Cemiyeti'ne taşındı, onun nezaretinde Hatay anayasası hazırlandı. Anayasanın 29 Kasım 1937'de yürürlüğe girmesi, ardından seçimlerin yapılması gerekirken bir kısım bölge halkının ayaklandırılması yüzünden çıkan kargaşada bu gerçekleşmedi. Türkiye'de Fransa aleyhine oluşan kuvvetli muhalefeti dikkate alan Fransa, Hatay konusunda uyuşmazlığa son vermek amacıyla Türkiye ile ikili görüşmelere razı oldu. Görüşmeler 3 Temmuz 1938'de Antakya'da imzalanan Türk-Fransız Askerî Antlaşması'yla neticelendi.
Antlaşma çerçevesinde süreç Hatay'da Türk-Fransız otoritelerinin ortak denetiminde bir seçim yapılmasına kadar uzandı. Seçimde Hatay Türkleri mecliste çoğunluğu elde etti. Bütün milletvekillerinin Türkçe yemin ettikleri 2 Eylül 1938'deki ilk toplantıda Atatürk'ün adayı Tayfur Sökmen Hatay cumhurbaşkanlığına getirildi, devletin resmî adı "Hatay Devleti Cumhuriyeti" oldu. 10 Kasım 1938'de Atatürk'ün vefatı bu süreci etkilemedi. Birçok diplomatik çalışmadan sonra Hatay Meclisi 29 Haziran 1939'daki son toplantısında oy birliği ile Türkiye'ye bağlanma kararı alarak bu yönde bir yasa çıkarttı. Son aşama ise 23 Temmuz 1939'da Fransız kuvvetlerinin Hatay'ı terketmesi ve söz konusu yasaya Paris'ten onay belgelerinin verilerek 24 Temmuz 1939'da yürürlüğe girmesi oldu.
Bu şekilde anavatana katılan Antakya günümüzde Hatay'ın merkez ilçesi olup 2021 yılı verilerine göre 400.000 nüfusa sahiptir. Tarihî geçmişi ve kültürel birikimi Roma dönemine kadar uzanmaktadır. Müslümanların hakimiyetine girdikten sonra da geçmiş birikimi İslam ilim ve kültürüyle harmanlandı. Özellikle Halife Ömer b. Abdülazîz döneminden itibaren Şam, Halep, Misis, Adana ve Tarsus hattına dahil edilerek âlimlerin uğradığı, hadislerin yazıldığı ve hadis halkalarının oluşturulduğu canlı bir ilim merkezi haline getirildi. Bu bağlamda hadislerin tasnif döneminde yaşamış olan Sicistan-Büst doğumlu olup "hadis hafızı" ve "Horasan'ın hadis şeyhi" lakaplı İbn Hibbân'ın, Antakya'ya gerçekleştirdiği bir rihlesinde oradaki altı hadis âliminden rivayette bulunması şehirdeki ilmî seviyeyi göstermektedir. Keza 638-968 yılları arasında "Antâkî" nisbesi taşıyan hadis âlimlerinden yirmi yedisi güncel araştırmalarda tespit edilmiştir. Ayrıca kıraat, tasavvuf ve tıp gibi ilim dalları da gelişmiştir. Emevî Halifesi Ömer b. Abdülaziz'in teklifi üzerine müslüman olup onun hizmetine giren İskenderiyeli hıristiyan tabip Abdülmelik b. Ebcer Kinânî daha sonra tıp eğitimi vermesi için halife tarafından Antakya'ya gönderilmiş, böylece İskenderiye tıp kültürü bu şehre aktarılmıştır. Halife Hârûnürreşîd Antakya'ya kadar gelerek Antakya'ya ve civar şehirlere ribatlar inşa ettirmiştir. Bu sayede bölgeye ilim yolculuğuna çıkan âlimlerin, sanatkârların ve tüccarların güvenliği sağlanmış, ihtiyaçları karşılanmıştır. Abbâsîler'in iskân siyasetiyle 800'den itibaren bölgeye önemli bir Türk nüfus da yerleştirilmiştir.
Şehirde bilinen ilk medreselerden olan Habib Neccar Medresesi, Türkmen Emîri Doğancıoğlu Türkmânî Fâris tarafından 1406'da kuruldu. Osmanlı döneminde XVI. yüzyılda Gülbaviye ve Fârisiye medreseleri mevcuttu. Evliya Çelebi, Antakya'da yedi medresenin ve seb'a, aşere ve takrip okutan üç dârülkurranın bulunduğunu yazmaktadır. Medrese sayısı XVIII. yüzyılda on yediye çıkmıştır ve isimleri şunlardır: Hacı Abdülceliloğlu, Yeğen Mehmed Ağa, Hacı Mehmed Ağa, Şeyh Ali, Seyyid Hacı Mehmed Efendi, Kasab Hacı Ahmed, Câfer Ağa, Câmi-i Kebîr, Muharremiye, Habib Neccar, Tekke Câmi-i Şerifi, Fârisiye, Nakib, Meydan, Yeni Medrese, İhsâniye ve Şirince. 1899 tarihli Maarif Salnâmesi'nde Habib Neccar, Zincirli Daire, Yenicami, Câmi-i Kebîr, Nakîbiye, Sârimiye, Meydan ve Ahmediye adlı medreseler verilmişken, 1901'dekinde bunlara ilaveten Kantara, Zühriye, Selvili ve Muharremiye de sayılmıştır.
Osmanlı döneminde Antakya'da yetişmiş pek çok âlim, mutasavvıf ve şair bulunmaktadır. Antakya doğumlu Abdurrahman Bistâmî (ö. 1454) hadis, fıkıh, tefsir, tarih, simya, tıp alanlarında elliye yakın eser verdi. İlminden faydalananlar arasında Molla Fenârî de vardır. Şeyhülislam Hoca Sâdeddin Efendi yirmi kadar kitabını incelemiştir. Asr-ı Saâdet'ten 1300'lü yıllara kadar yaşamış ilim adamlarının biyografilerini verdiği Vefeyât alâ Tertîbi'l-A'lâm ile 100'e yakın ilmin tanıtıldığı Fevâihü'l-Miskiye adlı eserlerini Bursa'da Sultan II. Murad'a bizzat sunmuştur. Fevâih, 1570 yılında Yavuz Sultan Selim'in emriyle Türkçe'ye çevrilmiştir.
Asıl adı Mehmet Muhyiddin olan ve Anadolu'daki maruf adıyla Molla Arap (ö. 1532) Antakya doğumludur. Dedesi, Teftâzânî'nin talebelerinden Türkistanlı Vaiz Hamza ile babası ulemadan Ömer Efendi de yine orada yaşamışlardır. Habib Neccar Medresesi'nde başladığı tahsilini Diyarbakır, Mardin, Şam, Mısır, Tebriz, Halep, Kudüs, Medine gibi ilim merkezlerinde sürdürdü. Mısır'da İmam Süyûtî'den hadis icazeti aldı. Sultan II. Bayezid ilmî şöhretini işitip derslerini takibe başladıktan sonra sarayına davet etti. Yavuz Sultan Selim'e es-Sedâd fî Fazli'l-Cihâd adlı eserini takdim eden Molla Arap onunla Çaldıran seferine iştirak etti.
Suriye Selçukluları'ndan Ahmed Kuseyrî (ö. 1546) Antakya'nın bir ulema ailesine mensup olup Halvetî tarikatının önde gelen isimlerindendir. Kanûnî Sultan Süleyman tarafından İstanbul'a davet edildi, kendisine Devlet-i Âl-i Osman adına bir ferman ve çeşitli nişanlar verildi.
Abdülkadir Geylânî soyundan Kasım Şeybânî (ö. 1534) kaynaklarda mutasavvıf-şair olarak geçmektedir. İlk eseri Cevâhirü'l-Ahbâr'ı Antakya'da yazdı. Diğer eseri Nasihatnâme ile Yunus Emre'nin etkisinde kalarak Türkçe kaleme aldığı şiirleri de kendisine şöhret kazandırmıştır.
Osmanlı tabip, âlim ve şairi Dâvûd-ı Antâkî (ö. 1599) memleketindeki âlimlerden tıp, mantık ve felsefe tahsil etmiş, Arapça ve Grekçe'de iyi bir seviyeye gelmiştir. Yirmi yaşından sonra çeşitli ilim merkezlerinde tahsilini sürdürmüş, Mısır'daki Zâhiriye Medresesi'nde ders vermesi yanında hekimlik de yapmıştır. Tıp ve astronomi alanındaki pek çok eserinden en meşhuru olan ve 1568'de Şam'da yazmaya başladığı Tezkiretü Üli'l-Elbâb başta Edirne'deki Sultan II. Beyazıt Külliyesi Tıp Medresesi olmak üzere geniş bir coğrafyada uzun yıllar ders kitabı olarak okutulmuştur. Meslektaşı olan arkadaşı Yûsuf Hekim de Zincirli Medrese'de başladığı eğitimini değişik şehirlerde devam ettirmiş, ancak ömrünün sonuna kadar Antakya'da yaşamıştır. Dâvûd-ı Antâkî'nin anılan kitabındaki ilaçlar üzerinde birlikte çalışmışlardır.
Antakya'da XVI. yüzyılda Fenk ve Şeyh Samet adlı iki zaviye bulunmaktaydı. Evliya Çelebi ise dokuz adet tekke olduğunu bildirmekte, sadece Habib Neccar Tekkesi'nin adını vermektedir. Salnamelerde XX. yüzyılın başlarında beş tekke-zaviyenin bulunduğu kaydedilmiştir. Antakya'da yetişen şairlerden bazıları şunlardır: Hüseyin Âdem Dede, Mehmed İzzet Efendi, Kurdzâde Hasan Efendi, Mustafa Münif Efendi (ö. 1743), Seyyid Abdullah Nâil Efendi, Mehmed Sâdık Efendi (ö. 1869), Mustafa Şehdî Efendi, Mustafa Remzi Efendi, Yahyâ Efendi, Nâzım Efendi, Âkif Efendi, Uçtumzâde Abdülgani Efendi, Bereketzâde Refet Efendi, Miskîzâde Nâfi Efendi, Yahyâzâde Âsaf, Ahmed Vehbi Efendi (ö. 1851), Reşid Lâmi Efendi.
Maarif salnamelerine göre Antakya'da Şeyh Abdürrahman (1885) ve Rauf Efendi (1878) kütüphaneleri mevcuttu. İleride şehrin kaderini paylaşacak olan Rauf Efendi Kütüphanesi'nin banisi Çeçen kökenli Müderris Rauf Efendi, sağlığındayken çoğu el yazması olan 1000 eserini Nakîbiye Külliyesi'ne vakfetti. Abdullah Ağa adlı bir şahsın avluya yaptırdığı taştan inşa edilmiş hususi mekâna yerleştirilen kitaplar Kayseri doğumlu, Kafkas kökenli ve Antakya Rüştiyesi'nin kurucu müdürü Hoca Bekir Efendi tarafından zenginleştirildi. Şehir Fransız işgali altındayken Türk gençlerini ruhen ve bedenen iyi yetiştirmek, Fransız yönetimine karşı bilinçli, kültürlü ve güçlü kılmak amacıyla 1926'da kurulan Gençspor Kulübü, 1931'de bir halk kütüphanesi açmaya girişince o kütüphane ile birleşti. Fransızlar'ın, kulüpte kütüphane olmaz bahanesiyle kapatmaları üzerine "Hoca Bekir Efendi Kütüphanesi'' adıyla yeniden açıldı. Hatay Devleti döneminde Millî Kütüphane, 1940'ta Antakya Umumi Kütüphanesi, 1963'te Antakya Genel Kütüphanesi adını aldı. Nihayet 2005'te Cemil Meriç İl Halk Kütüphanesi olarak bugünkü yeni mekânına kavuştu. Koleksiyonundaki 500 kadar kitabın eski kütüphaneden kaldığı söylenmektedir.
Antakya'da 1851'de Kapüsen rahipleri, 1876'da İngilizler birer okul açmışlardır. Saint Joseph sörlerinin 1905'te tesis ettiği okula 1911'de yetimhane ve dispanser eklenmiş, Fransa bunları Alman ve İtalyan nüfuzuna karşı ciddi anlamda desteklemiştir. Cüneyne'de Rum Katolik, Süveyka'da Mûsevî, Dörtayak'ta ise Ermeni mektebi bulunuyordu.
Klasik dönemde Antakya'da yaklaşık kırk sıbyan mektebinin bulunduğu Evliya Çelebi'nin kayıtlarında yer almaktadır. Nitekim bu sayı 1891-1898 tarihli Halep vilayet salnamelerinde de değişmemiştir. Memleket sathında bu mekteplerin modern şartlara uyarlanarak ibtidâî mekteplere dönüştürülmesi Antakya'da 1900-1901 döneminde başlamıştır. Merkezdeki Habib Neccar, Karye, Affan, Köprübaşı, Saha, Dörtyanak; Süveydiye nahiyesindeki Loşye, Meşrakiye, Mugîrûn, Celmiye; Karamurt nahiyesindeki Aydi, Telil Hanblas, Menkulye, Saylıca ve Harbiye nahiyesindeki Dursuniye, Yakutiye, Bağdâdiye mektepleri bunlardandır. 1875 yılında açılan Antakya Rüştiyesi 1913'te idâdîye dönüştürülmüştür (bk. Tarihî Türk Liseleri). Antakya'nın kazalarından İdlib'de (1875) ve Beylan'da da (1878) birer rüştiye açılmıştır.
Antakya'da ilk modern yükseköğretim kurumu, 1960-1961 öğretim yılında Millî Eğitim Bakanlığı'na bağlı olarak açılan Kız Öğretmen Okulu'dur. Okulun adı 1974 yılında önce öğretmen lisesine ardından eğitim enstitüsüne dönüştürüldü. 1980 yılında iki yıllık eğitim enstitüsü olarak devam etti. 1981 yılında 2945 sayılı Yükseköğretim Kurulu yasası ile Çukurova Üniversitesi Eğitim Fakültesi'ne bağlanarak iki yıllık Hatay Eğitim Yüksekokulu oldu. 1989-1990 döneminde öğretim süresi dört yıla çıkartılarak Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi'ne bağlandı. 3 Temmuz 1992 tarihinde yedi fakülte, iki yüksekokul, iki meslek yüksekokulu, üç enstitü ile kurulan ve 2023 yılı itibariyle on üç fakülte, üç enstitü, üç yüksekokul, dokuz meslek yüksekokulu, bir konservatuvarla faaliyetlerini sürdürmekte olan Mustafa Kemal Üniversitesi'nin meslek yüksekokullarından biri Antakya'dadır.
2023 yılı itibariyle Antakya'da on altı anaokulu, seksen dokuz ilkokul, dokuz ortaokul, dokuz İmam-Hatip Ortaokulu, sekiz Anadolu lisesi, yedi meslek ve teknik Anadolu lisesi, altı İmam-Hatip Lisesi, birer de fen, sosyal bilimler, spor, güzel sanatlar lisesi ile özel lise bulunmaktadır. Ayrıca on altı Kur'an kursu, Nedime Keser Halk Eğitim Merkezi, akşam sanat okulu ve bir öğretmenevi de eğitim hizmeti vermektedir. Bögede 6 Şubat 2023 tarihinde ard arda yaşanan iki deprem sonrası şehrin tahrip olan yaşam alanları büyük bir hızla yenilenmeye çalışılmaktadır.