AMP’ler antibiyotiklerin yerini alabilecek potansiyel bir antimikrobiyal ajan kaynağıdır. Geniş bir antimikrobiyal sınıfı olan AMP'ler, mikroorganizmaların bağışıklık sistemlerinde bulunur, patojenlere karşı konak savunma peptidleri olarak da bilinen yüksek net pozitif yüke sahip ve molekül boyunca hidrofilik ve hidrofobik bölgelerin bir karışımı olan peptidlerdir. Yüksek pozitif yükün, AMP'lerin bir patojenin zarında birikerek gözenekler oluşturma ve hücrenin içine girme yeteneğinde güçlü bir etkisinin olduğu düşünülmektedir.
Mellitin, Secropin, Magainin, Nisin, Peksiganan (MSI-78), Katelisidin LL-37, Defensin, Dipterisinler, Bombinin gibi yaklaşık 600 civarı bir antimikrobik etkili katyonik peptidten bahsedilebilir.
AMP’lerin Yapısal Özellikleri
Primer ve sekonder yapılar olmak üzere iki kısımda incelenebilir.
Primer Yapı
Aminoasit uzunluğu genellikle 12 – 50 aminoasit olan, pozitif yüklü bir yapıdır. Genelde pozitif yükleri +2 değerinde olup bazen +4, +6 ya da +7 de olabilmektedir.
Sekonder Yapı
Yapılarındaki disülfit bağlarıyla veya temas ettikleri bakteri membranı ile kendi üzerlerine kıvrılarak oluşturdukları üç boyutlu amfipatik yapılarıdır. Bu yapıların hidrofilik kısmı polar pozitif yüklü aminoasitlerden oluşur, hidrofobik kısmı ise non-polar nötral aminoasit yan zincirlerini içerir. Bu amfipatik yapıları sayesinde hidrofobik iç kısımları ve negatif yüklü hidrofilik dış grupları bulunan bakteri membranıyla ilişki kurabilirler.
Antimikrobik etkili katyonik peptidlerin sekonder yapıları 4 başlıkta toplanabilir.
- Şerit içeren peptidler
- Helezonal peptidler
- Halka yapısındaki peptidler
- Uzun zincirli peptidler
AMP’lerin Etki Mekanizması
Katyonik AMP'lerin temel etki mekanizması, elektrostatik etkileşim yoluyla negatif yüklü bakteri membranı ile etkileşime girerek hücre membranını parçalanmasına ve hücre içeriğinin salınmasına yol açması şeklinde tanımlanır. Bu durum amfipatik AMP'lerin hidrofobik bölgesinin lipit çift katmana bağlanması ve hidrofilik bölgelerinin fosfolipid grupları ile etkileşime girmesiyle oluşur. AMP'ler bu etkileşimler sayesinde membran yüzeyinde birikirler ve birbirleriyle birleşerek sitoplazmik zarda membran boşluğu oluştururlar.
Membran Boşluğu Oluşumundaki Bazı Varsayımsal Modeller
Membran boşluğu oluşumu Fıçı-çıta, toroidal-gözenek ve halı modelleri üzerinden açıklanmaktadır.
Fıçı-Çıta Modeli
Fıçı-çıta modelinde, membrana bağlanan peptid miktarının artmasıyla lokal fosfolipit grupları kayar ve membran incelir. Peptid yığınları lipit çift tabakasının hidrofobik bölgesi boyunca dik yerleşerek hidrofilik kısmlarının iç kısma yöneldiği bir kanal oluşturur. Hidrofobik bölgeler membran lipidleri ile etkileşime girer ve hidrofilik bölgeler de kanalların lümenini oluşturur.
Toroidal-Gözenek Modeli
Fıçı-çıta modeline benzer bir mekanizma gösteren toroidal-gözenek modeli, peptid sarmallarının toroidal gözenek kompleksleri oluşturmak üzere lipitlerle bağlanarak peptid-peptid etkileşimleri yerine membranın fosfolipid tabakası ile peptid-lipit kompleksi oluşturması esasına dayanır. Yüksek konsantrasyonlarda lokal olarak biriken AMP'ler, lipit moleküllerinde bükülme deformasyonuna neden olur ve toroidal gözenek oluşumu sağlanır.
Halı Modeli
Halı modelinde katyonik AMP'lerin ve anyonik membranın elektrostatik etkisi gerekliyken, misel oluşturup mikrobiyal membranı yok etmek için yüksek AMP konsantrasyonları gereklidir. Peptid konsantrasyonu eşiğe ulaştığında AMP'ler zarı kümeler halinde kaplar ve yüzey aktif madde benzeri bir şekilde zarın yırtılmasına neden olur. Peptidlerin mebranın hidrofobik kısmına yerleşmesi ve kanal oluşumu gerçekleşmez. Bu etki, hücre ölümüyle sonuçlanacak şekilde hücre zarının tamamen veya kısmen parçalanmasını içerir.
