Üsküdar'da doğdu. Babası askerî doktor Nûri Bey, annesi Erzurum valisi olan Yaver Paşa'nın kızı Lütfiye Hanım'dır. Selimiye'de başladığı eğitimine ailenin Çanakkale'ye taşınmasıyla (1900) orada devam etti. Bir buçuk yıl kadar devam ettiği Çanakkale İdâdîsi'nden sonra İzmir'deki Frérler Mektebi'nde okudu. Çalışkan bir öğrenci olmasına rağmen kendine hak ettiği derecenin verilmediği gerekçesiyle okuldan ayrıldı. Kısa bir süre sonra imtihanla İstanbul Dârülfünunu Edebiyat Şubesi'ne kaydoldu. Burada hikmet-i bedâyi' muallimi Hamdullah Suphi Bey ondaki yeteneği fark ederek ileride başarılı bir edebiyatçı olacağını söyledi.
Mezuniyeti (1912) sonrasında birçok okulda öğretmenlik ve idarecilik görevlerinde bulundu. İlk görev yeri Bursa İdâdîsi'nde Fransızca (1913-1915), ardından İstanbul Beşiktaş'taki İttihat ve Terakkî Mektebi'nde Fransızca, Türkçe sarf, nahiv ve kitabet öğretmenliği (1915-1917), Fatih Vakfıkebir (1917-1919), Feneryolu Murâd-ı Hâmis (1919), Osman Gazi Paşa mekteplerinde müdürlük, Vefa Sultânîsi'nde (1919-1924) Türkçe öğretmenliği, İstanbul Erkek, Çamlıca Kız, Kabataş, Galatasaray, Erenköy Kız liselerinde öğretmenlik ve idarecilik yaptı.
Dil Heyeti azalığının ardından, 1931 yılında o zamanki ismi Maarif Vekaleti olan Millî Eğitim Bakanlığı'nda müfettişliğe atandı. 1939 yılında Çanakkale milletvekili seçilip meclise girene kadar bu görevi sürdürdü. Eğitimci ve idareci olarak kazandığı tecrübeyi de değerlendirdiği müfettişliği sırasında ülkenin en ücra yerlerine kadar gezip görme imkânı buldu. Zengin gözlemlerini eserlerinde çeşitli şekillerde işledi.
İki dönem süren milletvekilliğinden 5 Ağustos 1946 tarihinde emekli oldu. Ancak tecrübeli bir eğitim yöneticisi olduğundan 14 Ağustos 1947'de bu sefer Millî Eğitim Vekâleti başmüfettişliği görevine getirildi. Aynı zamanda Fransa bölgesi Millî Eğitim Ateşesi ve UNESCO Yönetim Kurulu üyeliği görevlerinde de bulundu. 1950'de UNESCO Türkiye temsilcisi ve öğrenci müfettişi olarak Paris'e gitti. 1954'te emekli oluncaya kadar başmüfettişlik görevini sürdürdü. Ancak bu tarihten sonra da boş durmadı, aynı yıl İstanbul Şehir Tiyatroları Edebî Heyet üyeliğine seçildi. 7 Aralık 1956'da vefat etti. Cenazesi Karacaahmet Mezarlığı'nda toprağa verildi.
Edebiyatla ilgisi çok küçük yaşlarda başlar. Lalası Şâkir Ağa'dan dinlediği masallar, Çanakkale yıllarında ev hanımlarının kendi aralarında okudukları romanlar, babasının kitaplığından alıp okuduğu eserler onda edebiyata karşı ilk sevgiyi uyandırır. Fatma Aliye Hanım'ın Ûdî romanından sonra Halit Ziya Uşaklıgil'in eserleri, ondaki sevgiyi büyük bir tutku haline getirir. İzmir'de Frérler Mektebi'nde öğrendiği Fransızca'sı sayesinde tanıma fırsatı bulduğu Batı klasikleri edebî gelişiminin önünü açar. Öğretmen olarak gezip gördüğü yerlerde şahit olduğu olaylarla müfettişlik yaptığı sıradaki gözlemleri eserlerinde işleyeceği zengin deneyimler sağlar. Ayrıca çocukluğundan itibaren var olan tiyatro sevgisi, Bursa yıllarında seyrettiği oyunlarla pekişir ve bu edebî türle ciddi olarak ilgilenmesinin yolunu açar.
İlk edebî yazılarında müstear/takma isimler kullanmıştır. İttihat ve Terakkî Cemiyeti'nin desteği ile neşrolunan La Pensée Turque dergisinde (1917) ve Zaman gazetesinde (1918-19) edebiyat ve tiyatro ile ilgili yazıları çıkar. "Eski Ahbap" adlı edebî hikâyesi Diken mecmuasında yayımlanmasının (1917) ardından kitap olarak da basılır. İlk edebî romanı olan Harabelerin Çiçeği, Cemil Nimet takma adıyla 1919'da Zaman gazetesinde çıkar. Dersaadet gazetesinde kendi adı ile Gizli El tefrika edilir (1920). Hançer (1920), Eski Rüya (1920) oyunlarıyla, Fransızca'dan adapte ettiği Bahar Hastalığı (1920), Karanlık Kuyu (1921), Bir Donanma Gecesi (1922) Dârülbedâyi ve Yeni Sahne'de oynanır. Bu sırada Dârülbedâyi edebî heyetine katılır. Türk tiyatrosunun güçlendirilmesi faaliyetlerine hem kendi yazdıkları hem de edebî heyetteki görevi ile katkıda bulunur. Edebiyat dünyasında ona asıl şöhreti Çalıkuşu romanı getirir. İstanbul Kızı isimli bir piyesten genişleterek romana çevirdiği bu eserin, Vakit gazetesindeki tefrikasının (1922) ardından kitap olarak yayımlanması adının ülke çapında tanınmasını sağlar.
Devrin genç sanatkarları Mahmud Yesâri, ressam Münif Fehim ve İbnürrefik Ahmed Nuri ile 1923-1924'te Kelebek isimli haftalık bir mizah dergisi çıkarır. Cumhuriyet Halk Partisi'nin 1947'de çıkardığı Memleket adlı gazeteyi bir süre yönetir. Hayatı boyunca Zaman, Vakit, Kelebek, Diken, Şair, Şair Nedîm, Temâşâ, Büyük Mecmua, Edebî Mecmua, İnci, Dersaadet, Tercümân-ı Hakîkat, Fikirler, Hayat, Yeni Türk, Varlık, Aydabir, Çınaraltı, Cumhuriyet, Milliyet, Resimli Şark, Ulus, Tan, Memleket, Türk Yurdu, Yeni Mecmua, Güneş, Muhit, Ana Yurt, Akbaba, Yedi Gün gibi birçok süreli yayında yazıları çıkar. Bazı yazılarında Hayreddin Rüşdü, Cemil Nimet, Sermed Ferid, Yıldız Böceği, Ateş Böceği gibi müstear isimler kullandığı da olmuştur.
İlk eserinden sonuncusuna kadar roman, hikâye ve tiyatrolarında Batı edebiyatından gelen sağlam bir tekniğin bulunduğu söylenebilir. Onu devrindeki diğer yazarlardan ayıran temel özelliklerden biri metinlerindeki gerçekçi olay kurgularıdır. Eğitim görevleri dolayısıyla yaptığı yurt içi gezilerindeki gözlemler eserlerindeki doğallığın da kaynağı olmuştur. Bu eserlerde, ülkenin o dönem içinde bulunduğu iktisadî, sosyal ve siyasal meseleler, memleketçi bir görüş açısından ve çoklukla yumuşak bir tenkit diliyle ifadesini bulur. Yeşil Gece romanı ve Hülleci piyesi dışında eserlerinde ideolojik bir bakıştan ziyade kırıcı olmayan bir sosyal tenkitten söz etmek doğru olur. Onu, 1930'lardaki sert sosyal gerçekçilerden ayıran da budur.
Eserlerinde aşk en önemli konulardan biri olmuş, arka planda ise memleket gerçekleri yer almıştır. Çalıkuşu, Dudaktan Kalbe, Akşam Güneşi bu tür romanlarındandır.
Roman kahramanlarının seçiminde öğretmenler, memurlar, doktorlar ve subaylara özel olarak yer veildiği görülür. Bu sebeple kendisinden "öğretmen ve memurlar romancısı" diye de söz edilmiştir. Bütün romanlarındaki birincil kahramanlardan Çalıkuşu'ndaki Feride, Acımak'taki Zehra, Yeşil Gece'deki Şahin, Kan Davası'ndaki Ömer birer öğretmendir. Onlar eğitim öğretim işlerine başlamadan önce bunun sağlıklı gerçekleşmesini sağlayacak ders mekânlarına ihtiyaç duyarlar. Bu yüzden yaptıkları ilk önemli iş, okul mekânlarını tadil ve ıslah etmek olur. Romanlarındaki ikinci mesele ise eski ve yeni eğitim taraftarları arasındaki zihniyet çatışmasıdır. Çalıkuşu'nda Türk maarifinin 1910'lardaki durumu ile yeni oluşmaya başlayan bürokrasinin eleştirisi arka planda yer alır. Eğitim kurumlarının çeşitli kademelerindeki idarecilerin yanlış yönetim anlayışı, adam kayırmacılık ve tarafgirlik yazarın eleştirdiği konular arasındadır. Toplumsal eleştiri eserlerinin neredeyse hepsinde yer almasına, birbirine zıt görüşlerin sevgi ve merhamet duygusuyla yumuşatılmasına rağmen Yeşil Gece romanı, kurgusundaki ideolojik sertlikle diğerlerinden ayrılır. Bu romanda "inkılapçı öğretmen tipi"ni temsil eden Şahin'le "softa"lar, insanî duygulardan yoksun birer ideolojik kişilik olarak karşı karşıya getirilir. Nitekim 1926'da yayımlanan romanı hakkında yazar, yıllar sonra kendisiyle yapılan bir röportajında Yeşil Gece'nin devamını yazmak istediğinden söz eder. Orada, artık çok yaşlanmış olan Şahin Bey roman yazarıyla karşılaşacak ve "İkimiz de o zaman çok gençtik, toyduk, birçok şeyleri yanlış gördük" diyecektir (Baydar, 1960: 90).
Reşat Nuri Güntekin hem öğretmen hem idareci/müfettiş hem de bir yazar olarak eğitimle doğrudan ilgili yazardır. Bir eğitimci olarak, uzun süre çeşitli kademelerde yaptığı görevler, onun Osmanlı'nın son yıllarındaki eğitimin niteliğini gözlemlemesine ve daha sonra da Cumhuriyete geçiş sürecindeki değişim ve dönüşümleri değerlendirmesine imkân tanımıştır. Görevi dolayısıyla gittiği yerlerde kültürel/insani değerler açısından Anadolu coğrafyasını ve insanını tanıması, onların toplumsal ve aile içi dinamiklerini anlamasını kolaylaştırmıştır. Güntekin'in eğitim alanındaki bu tecrübesi, ilerde yazacağı eserlerindeki bazı temaların gerçeklikle olan bağını kurar ve ayrıca kurmaca eserlerindeki konuların gerçek hayattan alındığı izlenimi verir. Bu izlenimlerde okul, yazar tarafından hayatın merkezine doğru çekilir. Bu yüzden onun eserlerinde okul ve eğitim, Tanpınar'ın da vurguladığı gibi Anadolu insanının bir nevi kurtuluşunu da sembolize eder (Tanpınar, 1977:442). Edebî eserlerindeki kahramanlar ve bilhassa çocuklar, ancak doğru düzgün eğitim aldıklarında ve fedakâr bir öğretmenle karşılaştıklarında gerçek potansiyellerini ortaya koyabilirler. Eğitim, bu yönüyle kahramanların hayatlarında mutlak anlamda olumlu izler bırakan son derece önemli bir süreçtir.
Yazmaya başladığı ilk yıllardan itibaren tiyatro ile de ilgilenmiştir. Tiyatroları romanları kadar meşhur olmasa da onun bu türe olan sevgisinin izlerini yazdığı birçok tiyatro eserinde görebiliriz. Tiyatro eserlerini inceleyen uzmanlar, yazdığı bazı tiyatro eserlerinin sahnelenmesinin zorluğuna ve oyunlardaki uzun tiratların varlığına dikkat çekerler. Tiyatro eserlerinde de romanlarındaki gibi sosyal konular ve eğitim meseleleri yer alır.
Uzun yıllar gezip gördüğü Anadolu coğrafyasındaki izlenimlerinin mahsulü olan Anadolu Notları, denemeye kayan üslup özellikleri, yazarın şahsî gözlemleri ve ülkenin içinde bulunduğu sosyoekonomik durumdan izler taşımasıyla edebî açıdan zengin bir eserdir.
Reşat Nuri'nin eserlerinin halk tarafından sevilmesini sağlayan en önemli yönü, üslubunun yapmacıklıktan uzak, sıcak ve samimi özellikler barındırmasıdır. Gündelik hayatta konuşulan Türkçe onun eserlerinin aynı zamanda kolay okunmasını da sağlamıştır.
Eserleri: Roman, hikaye ve tiyatro gibi türlerde yazdığı eserlerinden bazıları Hançer (İstanbul 1336), Çalıkuşu (1338), Sönmüş Yıldızlar (İstanbul 1339) Dudaktan Kalbe (1341/1923), Gizli El (1343/1924), Damga (1342/1924), Taş Parçası (İstanbul 1926), Akşam Güneşi (1926), Bir Kadın Düşmanı (1927), Yeşil Gece (1928), Tanrı Misafiri (İstanbul 1927), Leylâ ile Mecnun (İstanbul 1928), Acımak (1928), Bir Köy Hocası (İstanbul 1928), Yaprak Dökümü (1930), Olağan İşler (İstanbul 1930), Kızılcık Dalları (1932), Hülleci (İstanbul 1933), Gökyüzü (1935), Eski Hastalık (1938), Ateş Gecesi (1942), Değirmen (1944), Miskinler Tekkesi (1946), Harabelerin Çiçeği (1953), Kavak Yelleri (1961), Son Sığınak (1961), Kan Davası (1962), Eski Şarkı (İstanbul 1971), Balıkesir Muhasebecisi (İstanbul 1971) olarak sayılabilir. Türk Kıraati (İstanbul 1930) adlı bir eseri de bulunan yazarın tiyatro yazıları Reşat Nuri Güntekin'in Tiyatro ile İlgili Makaleleri adıyla, Kemal Yavuz tarafından bir araya getirilmiştir (İstanbul 1976).
Roman ve hikâyelerinin bir kısmı İngilizce, Rusça, Bulgarca ve Sırpça gibi dillere tercüme edilmiştir.