Kortikosteroidler, adrenal korteksten üretilen doğal steroid hormonların, glukokortikoidler ve mineralokortikoidler dahil, sentetik analoglarıdır. Keşiflerinden bu yana tıbbın neredeyse tüm alanlarında kullanılmış ve çeşitli yollarla uygulanabilmiştir. Bu sentetik hormonlar, farklı derecelerde glukokortikoid ve mineralokortikoid özellikler taşır. Glukokortikoidler esas olarak metabolizmada rol alır ve immünsüpresif, anti-inflamatuvar (iltihap önleyici) ve vazokonstriktif (damar daraltıcı) etkiler gösterir. Mineralokortikoidler ise böbrek tübüllerindeki epitel hücrelerde iyon taşınımını etkileyerek elektrolit ve su dengesini düzenler. Glukokortikoidlerin bu etkileri kortizol aracılığıyla sağlanır; kortizol farmakolojik olarak hidrokortizon olarak bilinir ve başlıca stres yanıtında kan şekeri düzeyini korumakla görevlidir. Kortizolün glukokortikoid aktivitesi referans alınarak değerlendirilir ve kortikosteroidler arasındaki farklar kimyasal yapılarındaki değişikliklere bağlıdır. Örneğin, prednizon ve prednizolon, kortizole göre 4 ila 5 kat daha güçlü anti-inflamatuvar ve karbonhidrat metabolizması etkisine sahiptir, ancak su ve sodyum tutma potansiyelleri daha düşüktür. Halojen türevleri olan betametazon ve deksametazon ise kortizole kıyasla 25 ila 40 kat daha fazla glukokortikoid aktiviteye sahip olup, mineralokortikoid etkileri minimal düzeydedir. Bu yapısal farklılıklar sayesinde, klinikte etki gücü ve etki süresi farklılık gösteren çeşitli tedavi seçenekleri mümkün olmaktadır.
Kortizon ve Türevlerinin Yapıları (resarchgate)
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) çalışmasına dayanarak, hipertansiyonu ve üç veya daha fazla kardiyovasküler risk faktörü olan hastalarda dört farklı tedavi stratejisinin maliyet etkinliği Birleşik Krallık (NHS perspektifi) ve İsveç (toplumsal perspektif) için değerlendirilmiştir. Karşılaştırılan stratejiler; amlodipin temelli tedavi + atorvastatin, atenolol temelli tedavi + atorvastatin, yalnızca amlodipin temelli tedavi ve yalnızca atenolol temelli tedavidir. ASCOT verilerine dayalı Markov modeli ile miyokard enfarktüsü, inme, revaskülarizasyon işlemleri gibi olayların uzun vadeli maliyetleri, mortalite ve yaşam kalitesine etkileri hesaplanmıştır. Üç yıllık tedavi sürecinden sonra hastalar yaşam boyu izlenmiştir. Amlodipin + atorvastatin kombinasyonu en etkili ve en yüksek maliyetli seçenek olmuştur. Bu kombinasyonun ek bir kalite ayarlı yaşam yılı (QALY) kazandırma maliyeti, Birleşik Krallık’ta 11.965 £, İsveç’te 8.591 € olarak hesaplanmıştır. Amlodipin temelli tedavi, atenolol temelli tedaviye göre daha maliyet etkin bulunmuş; atenolol + atorvastatin kombinasyonu ise genişletilmiş baskınlıkla elenmiştir. Sonuçlar, NICE ve İsveç Sağlık Kurulu'nun kabul ettiği eşik değerlere göre, amlodipin temelli tedavi ile atorvastatin kullanımının bu hasta grubu için maliyet etkin bir yaklaşım olduğunu göstermektedir.
Türkiye’de üçüncü basamak sağlık hizmetlerinde yapılan retrospektif bir analizde, astım alevlenmelerinin hasta başına ortalama doğrudan maliyeti 214,9 Euro olarak hesaplanmıştır. Çalışmada, 294 sürekli astım hastasının acil başvurusuyla oluşan maliyetler; ilaç tedavisi, ilaç dışı müdahaleler, sağlık hizmeti kullanımı, acil servisler, laboratuvar testleri ve uzman konsültasyonlarını içerecek şekilde değerlendirilmiştir. Bulgulara göre, atak şiddeti arttıkça maliyet de anlamlı biçimde yükselmektedir: hafif ataklarda ortalama maliyet 128,6 Euro iken, orta şiddette 172,6 Euro, ağır ataklarda ise 308,2 Euro’ya kadar çıkmaktadır. Yatarak tedavi uygulanan hastalarda maliyet, ayaktan takip edilenlere kıyasla beş kata yakın daha fazladır. Ayrıca, kontrolsüz astım hastalarının sağlık harcamaları, kontrol altındaki hastalara göre neredeyse iki kat daha yüksektir. Bu veriler, Türkiye’de astımın ekonomik yükünün büyük ölçüde hastalığın kontrol düzeyi ve atakların şiddetiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Astım tedavisinde inhaler kortikosteroidlerin yeterince kullanılmaması, atak sıklığını ve acil servis başvurularını artırarak doğrudan maliyetleri yükseltmektedir. Bu nedenle, hastalığın stabil dönemlerinde kontrol altına alınması, rasyonel ilaç reçetelendirilmesi ve sadece gerekli durumlarda hastaneye yatış yapılması gibi sağlık politikalarının uygulanması, hem bireysel hem de toplumsal düzeyde ekonomik yükü azaltmada kritik rol oynamaktadır.
Terminoloji ve Genel Kullanım
Klinik uygulamada, “kortikosteroidler” terimi genellikle glukokortikoid etkisini ifade eder. Glukokortikoidler, birçok fizyolojik süreci düzenleyen ve yaşam için gerekli olan başlıca stres hormonlarıdır. Kortikosteroidler, dünya çapında en yaygın reçete edilen ilaç sınıfları arasında yer alır ve tahmini yıllık pazarı 10 milyar ABD dolarını aşmaktadır. Birleşik Krallık'ta yetişkin nüfusun yaklaşık yüzde biri herhangi bir zamanda oral glukokortikoid almaktadır. Kortikosteroid tedavisi için endikasyonlar çok çeşitli olup genel olarak enfeksiyöz ve inflamatuvar bozukluklar, alerjik ve otoimmün hastalıklar, şok, hiperkalsemi tedavisi, su atılımını artırma, patolojik hipoglisemi tedavisi, aşırı adrenal sekresyonun baskılanması, greft reddinin önlenmesi, nörolojik, hematolojik, deri hastalıkları ve kortikosteroid replasman tedavisi gibi gruplara ayrılabilir.
Son 20 yılda, Birleşik Krallık’ta uzun süreli (≥3 ay) oral glukokortikoid (GC) reçeteleri %34 oranında artmıştır. Sağlık verileri incelendiğinde, genel nüfusun ortalama %0,75’inin uzun süreli GC tedavisi aldığı; bu oranın 1989’da %0,59 iken 2008’de %0,79’a yükseldiği görülmüştür. Romatoid artrit (RA) ve polimiyalji romatika/dev hücreli arterit (PMR/GCA) hastalarında uzun süreli GC reçeteleri artarken, astım, KOAH ve Crohn hastalarında azalmış, ülseratif kolitte ise sabit kalmıştır. Ancak sadece yeni tanı alan hastalar incelendiğinde, RA ve ülseratif kolit hastalarının uzun süreli GC alımında azalma tespit edilmiştir. Bu durum, hekimlerin tedavi yaklaşımlarında zamanla değişiklik olduğunu göstermektedir.
İstanbul Üniversitesi tarafından Türkiye’de yatan hastalar üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, hastaların %10,6’sının kortikosteroid (KS) kullandığı belirlenmiştir. KS kullanımı özellikle göğüs hastalıkları (%47,6), romatoloji (%40,6) ve nakil ünitelerinde (%38,5) yoğunlaşmaktadır. KS alan hastaların yaş ortalaması 62,3 yıl olup, %57,8’i erkektir. Ancak, KS kullanan hastaların yalnızca %43,9’unda hepatit B (HBV) taraması yapılmıştır. Tarama yapılan hastalar arasında uygun profilaksi oranı %18,1 seviyesinde kalmış ve HBV reaktivasyon riski taşıyan hastalarda bile koruyucu önlemler yetersiz kalmıştır. Uzun süreli (4 hafta ve üzeri) KS kullanan hastalar arasında HBV reaktivasyon riski yüksek olanlar bulunmakla birlikte, düzenli HBV takibi yapılan hasta sayısı çok azdır. İstanbul Üniversitesi tarafından yürütülen bu çalışma, KS kullanımının yaygın olmasına rağmen HBV tarama ve profilaksisi konusundaki eksikliklerin dikkat çekici olduğunu ortaya koymaktadır. Bu durum, KS kullanan hastalarda enfeksiyon risklerinin azaltılması amacıyla HBV taramalarının artırılması ve uygun koruyucu önlemlerin alınmasının önemini vurgulamaktadır.
Endokrin ve Endokrin Dışı Endikasyonlar
Kortikosteroidler hem endokrin hem de endokrin dışı uygulamalara sahiptir. Endokrin kullanım genellikle Cushing sendromunun tanısında ya da adrenal yetmezlik ve konjenital adrenal hiperplazinin tedavisinde yer alır. Endokrin dışı kullanım ise güçlü anti-inflamatuvar ve immünsüpresif etkilerinden yararlanılarak çeşitli immünolojik ve inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılır. Fizyolojik dozlar adrenal yetmezlikte replasman tedavisi amacıyla kullanılırken, anti-inflamatuvar ve immünsüpresif özellikleri için fizyolojik üstü dozlar verilir.
Glukokortikoid replasman tedavisinde kullanılan günlük dozların, doz-konversiyon fizyolojik oranı (DCPR), oral hidrokortizon biyoyararlanımı, vücut yüzey alanı ve yaş gibi bireysel değişkenler yeterince dikkate alınmadan belirlendiği görülmektedir. Güncel doz önerilerinin, fizyolojik gereksinimleri %30 oranında aşabildiği ve uzun dönem kullanımda olumsuz sonuçlarla ilişkilendirildiği bildirilmektedir; ancak bu ilişkilerin nedenselliği henüz kesinlik kazanmamıştır.
Glukokortikoidlerin hematolojik ve immün sistem üzerindeki etkileri belirgindir. Eritrofagositozu yavaşlatarak eritrosit ve hemoglobin düzeylerinde artışa yol açabilir, bu durum klinikte Cushing hastalığında polisitemi ve Addison hastalığında normokromik anemi ile kendini gösterebilir. Ayrıca, polimorfonükleer lökositlerin dolaşıma katılımını artırırken, lenfosit, eozinofil, monosit ve bazofil düzeylerini düşürür. Özellikle lenfosit ve monosit sayılarında kortizol uygulamasından 4–6 saat sonra sırasıyla %70 ve %90’a varan azalmalar izlenebilir ve bu etki yaklaşık 24 saat sürer. Bu hücresel değişikliklerin, büyük ölçüde hücre redistribüsyonuna bağlı olduğu, bazı lenfosit alt tiplerinde ise glukokortikoid kaynaklı apoptoz geliştiği düşünülmektedir. T lenfositler B lenfositlere göre apoptoza daha duyarlıdır ve T hücre alt grupları arasında da bu duyarlılık değişkenlik gösterebilir.
Türkiye Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Derneği Adrenal Çalışma Grubu tarafından yürütülen bu çalışma, adrenal yetmezliğin (AI) tanı, tedavi ve izlem süreçlerine yönelik kanıta dayalı öneriler sunmaktadır. Çalışmada, adrenal korteksin yeterli miktarda glukokortikoid ve/veya mineralokortikoid üretememesiyle karakterize edilen AI’nin, su-tuz dengesi ve enerji metabolizmasındaki hayati rolü nedeniyle ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir durum olduğu vurgulanmaktadır. Türkiye bağlamında özellikle çocukluk çağı primer adrenal yetmezliği (PAI) vakalarında, tedaviye bireysel ihtiyaçlara göre ayarlanacak şekilde günde üç-dört doz hidrokortizon ile başlanması önerilmektedir. Prednizolon ve deksametazon gibi uzun etkili glukokortikoidlerin kullanımı ise çocuklar için önerilmemektedir. Aldosteron eksikliği bulunan olgularda mineralokortikoid ve tuz replasmanı da gereklidir. Hastaların büyüme, kilo alımı, kan basıncı ve genel sağlık durumunu kapsayan klinik değerlendirmelerle üç-dört ayda bir izlenmesi tavsiye edilmektedir. Ayrıca adrenal kriz riskini azaltmak amacıyla, stres durumlarında doz ayarlamasını içeren hasta ve aile eğitimine büyük önem verilmiştir. Uzun dönem tedavide yan etkilerden kaçınmak için ise hastalığı kontrol altına alacak en düşük dozun kullanılması gerektiği belirtilmiştir.
Tıbbi Branşlara Göre Yaygın Endikasyonlar
- Alerji ve Pulmonoloji: astım alevlenmesi, KOAH alevlenmesi, anafilaksi, ürtiker ve anjiyoödem, rinit, pnömonit, sarkoidoz, interstisyel akciğer hastalığı
- Dermatoloji: kontakt dermatit, pemfigus vulgaris
- Endokrinoloji: adrenal yetmezlik, konjenital adrenal hiperplazi
- Gastroenteroloji: inflamatuvar bağırsak hastalığı, otoimmün hepatit
- Hematoloji: hemolitik anemi, lösemi, lenfoma, idiopatik trombositopenik purpura
- Romatoloji: romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, polimiyozit, dermatomiyozit, polimiyalji romatika
- Oftalmoloji: üveit, keratokonjunktivit
- Diğer: organ nakli, antenatal akciğer olgunlaşması, nefrotik sendrom, beyin ödemi, multipl skleroz
Yapılan meta-analizler ve randomize kontrollü çalışmalar, inhaler kortikosteroidlerin (İKS) astım alevlenmelerinde hastaneye yatış oranlarını anlamlı düzeyde azalttığını göstermektedir. İKS, plaseboya kıyasla genel popülasyonda hastaneye yatış oranlarını düşürmekte (odds oranı 0.63), özellikle orta-şiddetli astım grubunda bu etkinlik daha belirgindir (odds oranı 0.17). Sistemik kortikosteroidlere (SK) karşılaştırıldığında ise, İKS kullanımı hem genel hem de hafif-orta şiddetli astım hastalarında daha düşük hastaneye yatış oranları sağlamaktadır. Ayrıca İKS ile SK kombinasyonu, SK tek başına kullanımına kıyasla orta-şiddetli astım alevlenmelerinde ek fayda sağlamaktadır. Organ naklinde yapılan çalışmalarda ise, kortikosteroid içermeyen immünosupresyon rejimleri, akut reddi azaltmakta ve hasta ile graft sağkalımı açısından steroid kullanımından farklılık göstermemektedir. Steroid kullanımı, diyabet, hiperkolesterolemi ve sitomegalovirüs enfeksiyonu gibi bazı yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Bu veriler, hem astım tedavisinde hem de organ nakli immünosupresyonunda kortikosteroidlerin etkinliği ve yan etki profillerinin dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır.
Türkiye’de çocukluk çağı astımının yönetiminde inhale kortikosteroid kullanımına yönelik gerçekleştirilen bir araştırmada, hafif-orta persistan astımı olan çocuklarda sekiz haftalık tedavi süresince solunum fonksiyonlarında (FEV₁, PEF, FEF25–75) anlamlı düzeyde artış ve serum total IgE, eozinofil, eozinofilik katyonik protein ile sistatin C düzeylerinde belirgin azalma saptanmıştır. Tedavi süresince gece ve gündüz semptomlarında belirgin değişiklik gözlenmemekle birlikte, laboratuvar parametrelerinde elde edilen veriler inhale kortikosteroidlerin yalnızca klinik semptomları değil, aynı zamanda immünolojik belirteçleri de olumlu yönde etkilediğini ortaya koymaktadır. Türkiye'deki çocuk alerji polikliniklerinde uygulanan bu tedavi yaklaşımı, inhale kortikosteroidlerin çocukluk çağı astımında etkinliğini ve biyolojik yanıt izleminde kullanılabilecek bazı belirteçlerle ilişkisini bilimsel olarak desteklemektedir.
Ahmet Çayakar’ın “Klinik Pratikte Steroid Kullanımı” adlı çalışmasına göre, romatolojide glukokortikoid kullanımı hastalığın tipi, şiddeti ve hastanın durumuna göre doz, süre ve uygulama şekline göre değişir. Prednizon eşdeğeri dozlara göre düşük (<7,5 mg/gün), orta (7,5–30 mg/gün), yüksek (30–100 mg/gün), çok yüksek (>100 mg/gün) ve pulse tedavi seçenekleri bulunur. En yaygın kullanılan orta dozdur. Pulse tedavi özellikle ağır vaskülitler ve ciddi SLE vakalarında tercih edilir. İntraartiküler enjeksiyonlar ise genellikle yılda en fazla üç kez uygulanır.
Enjeksiyon Yoluyla Kortikostreoid Uygulaması (Yapay Zeka desteği ile oluşturulmuştur)
Etki Mekanizması
Kortikosteroidler etkilerini çok sayıda yolla gösterir; bu etkiler anti-inflamatuvar, immünsüpresif, protein ve karbonhidrat metabolizması, su ve elektrolit dengesi, merkezi sinir sistemi ve kan hücreleri üzerinde olabilir. Etkileri hem genomikhem de genomik olmayan mekanizmalarla ortaya çıkar.
Genomik mekanizma, hücre içi glukokortikoid reseptörleri aracılığıyla olur ve anti-inflamatuvar ile immünsüpresif etkilerin çoğunu oluşturur. Bu reseptörler aktive olduğunda çekirdeğe geçer ve inflamatuvar lökositler ile epitel gibi yapısal hücrelerde gen ekspresyonunu ve translasyonu baskılar; böylece proinflamatuvar sitokinler, kemokinler, hücre adezyon molekülleri ve inflamasyonda yer alan enzimlerin üretimini azaltır.
Genomik olmayan mekanizma ise daha hızlı etki gösterir ve hücre içi ya da hücre membranına bağlı glukokortikoid reseptörlerle etkileşimle oluşur. Bu yol, fosfolipaz A2’nin hızlı inhibisyonu ile araşidonik asit salınımını engeller ve timosit apoptozunu düzenler. Yüksek kortikosteroid konsantrasyonları aynı zamanda B ve T lenfosit üretimini de baskılar.
İstanbul Üniversitesi’nde yapılan bir çalışmaya göre, miyelodisplastik sendromlu (MDS) hastalarda aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz (AID) düzeylerinin incelenmesi, kortikosteroidlerin bağışıklık sistemi üzerindeki etki mekanizmasını anlamada önemli veriler sunmaktadır. AID enzimi, B-hücre aktivasyonu ve immün yanıtın düzenlenmesinde rol oynamakta olup, kortikosteroid tedavisi ile etkileşimi bağışıklık baskılanmasının biyokimyasal temellerini ortaya koymaktadır. Çalışma sonuçları, immünsüpresif tedaviye verilen yanıtın kişiden kişiye değiştiğini ve kortikosteroidlerin etkisinin hastalığın moleküler özelliklerine göre farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Türkiye’de gerçekleştirilen bu araştırma, kortikosteroidlerin farmakolojik etkilerini klinik düzeyde değerlendiren nitelikli örneklerden biridir.
Uygulama
Kortikosteroidlerin uygulama yolu, esas olarak tedavi edilen bozukluğa bağlıdır. Uygulama yolları; parenteral, oral, inhale, topikal, enjeksiyon (intramüsküler, intraartiküler, intralezyonel, intradermal) ve rektaldir. Parenteral uygulama genellikle acil tedavilerde ya da oral ilaç tolere edemeyen hastalarda tercih edilir. Oral uygulama ise kronik tedavilerde daha yaygındır. Mümkün olan durumlarda, sistemik maruziyeti en aza indirmek amacıyla sistemik olmayan (lokal) tedaviler tercih edilir.
Pulse tedavi, genellikle 250 mg/gün ve üzeri metilprednizolonun 1-3 gün süreyle parenteral yolla infüzyon şeklinde uygulanmasıdır. Bu tedavi yöntemi, hızlı progresyon gösteren vaskülitler ile sistemik lupus eritematozusun ciddi santral sinir sistemi veya böbrek tutuluşunda tercih edilir. Pulse tedavinin etkisi yaklaşık 6 hafta sürebilmektedir.
İnhaler glukokortikosteroidler, sistemik etkileri minimize etmek amacıyla özel olarak formüle edilmiştir. Doğru kullanıldığında, sistemik kortikosteroidlere kıyasla sistemik yan etkilerde %95’e varan azalma sağlamaktadır. Bu özellikleri nedeniyle, astım tedavisinde uzun süreli kontrolü sağlamak üzere birinci basamak antiinflamatuvar ajanlar olarak önerilmektedirler.
Türkiye’de yapılan bir çalışmada, uzun süreli topikal kortikosteroid (TCS) kullanan psoriasis hastalarında adrenal yetmezlik, Cushing sendromu (CS) ve osteoporoz gibi yan etkiler araştırılmıştır. Çalışmaya 49 hasta dahil edilerek, hastalar kullandıkları topikal steroidin potansiyeline göre iki gruba ayrılmıştır. Hastaların ACTH, kortizol düzeyleri ve kemik yoğunluğu ölçümleri değerlendirilmiştir. Bulgularda, adrenal yetmezlik, CS ve osteoporoz gelişimi açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Ancak, süperpotent topikal steroidleri haftalık 50 gramdan fazla kullanan hastalarda kortizol seviyelerinde anlamlı düşüş tespit edilmiş ve kullanılan steroid miktarı ile kortizol seviyesi arasında negatif korelasyon saptanmıştır (p < 0,01). Osteoporoz ise az sayıda hastada görülmüş, ancak hasta sayısının yetersizliği nedeniyle risk faktörleri üzerinde istatistiksel analiz yapılamamıştır. Çalışma, uzun süreli topikal steroid kullanımında yan etkilerin doz bağımlı olduğunu ve 50 gramın üzerindeki kullanımda riskin arttığını göstermiştir. Bu nedenle, süperpotent topikal steroidlerin uzun süreli kullanımından kaçınılması ve gerektiğinde orta potansiyelli topikal steroidlerin tercih edilmesi önerilmektedir.
