İstanbul Kadıköy'de doğdu. Babası Tümamiral Sait Halman, annesi Fatma İclal Hanım'dır. Eğitim hayatına Sekizinci Moda İlkokulu'nda başlayan Halman, 1951 yılında bitirdiği Robert Kolej'den sonra 1954'te Columbia Üniversitesi Siyasal Bilgiler Bölümü'nde yüksek lisansını tamamladı. Bu üniversitede bir yandan Türkçe okutmanı olarak ders verirken (1953-1960) diğer yandan da Birleşmiş Milletler Radyosu'nda 1500'den fazla radyo programı sundu.
Askerlik görevini yerine getirmek üzere Türkiye'de iken kendisine Devlet Planlama Teşkilatı'nın (DPT) Yayın ve Temsil Şubesi'ni kurma görevi verildi. 1965-1971 yılları arasında New York ve Princeton Üniversitesi'nde Türk dili ve edebiyatı ile Türkoloji derslerine girdi. 13 Temmuz 1971 tarihinde I. Erim Hükümeti'nde Kültür bakanlığı görevine getirildi. 13 Aralık 1971'de Kültür Bakanlığı kaldırılıp bakanlığın bütün birimleri Millî Eğitim Bakanlığı'na (MEB) bağlanınca 1972'de yeniden Amerika'ya dönerek Princeton Üniversitesi'ndeki derslerini sürdürdü.
12 Eylül askerî darbesinin ardından 1980-1982 yılları arasında Türkiye'nin yurt dışındaki kültürel faaliyetlerinin tanzimi için Dışişleri Bakanlığı uhdesinde bulunan ilk "kültür işleri büyükelçisi" unvanıyla çalışmalar yaptı. 1984-1986 yılları arasında Birleşmiş Milletler Teşkilatı'nda başdelege olarak hizmet veren Talat Sait Halman, Pennsylvania (1984-1986) ve New York Üniversitesi'nde (1986-1998) Türkoloji ve Türk dili ve edebiyatı derslerini verirken 1989-1995 yılları arasında UNESCO Merkez Yönetim Kurulu'nda da üyelik ve delegelik yaptı. 1998'de Bilkent Üniversitesi Türk Edebiyatı Bölümü'nü kurarak 2005 yılına kadar bu bölümün başkanlığını yaptı.
Bunun yanı sıra 1995-2001 yılları arasında Türk Dil Kurumu III. Dönem Bilim Kurulu üyesi olarak kurumun faaliyetlerine büyük katkı sağladı. 2003'te UNICEF Türkiye Millî Komisyonu başkanlığı da yapan Halman, ayrıca Bilkent Üniversitesi İnsani Bilimler ve Edebiyat Fakültesi dekanlığı görevini de yerine getirdi. 2008'den vefatına kadar İstanbul Kültür Sanat Vakfı (İKSV) Mütevelli Kurulu başkanlığı yaptı.
Amerikan Şiir Akademisi'ne (AAP) üye olan ilk Türk şairi Halman, birçok edebiyat türünde eserler vermesine rağmen daha çok şair olarak anılmak istiyordu. İlk şiiri 1941'de Arkadaş dergisinde yayımlandığında henüz on yaşındaydı. Daha sonra şiirleri Doğan Kardeş dergisinde yer aldı. 1955'ten itibaren de çalışmaları Yenilik, Varlık, Türk Dili, Yeditepe, Hisar, Şiir Sanatı, Değişim, Dönem, Yeni Edebiyat, Milliyet Sanat ve Hece gibi dönemin önemli edebiyat ve sanat dergilerinde yayımlandı. Türkçe-İngilizce ve İngilizce-Türkçe şiir çevirileriyle tanınan Halman, Milliyet ve Cumhuriyet gazetesinde edebiyat ve estetik anlayışına dair pek çok yazı yazdı. Fazıl Hüsnü Dağlarca, Orhan Veli Kanık, Melih Cevdet Anday, Sait Faik Abasıyanık gibi çağdaş yazarların yanında Yunus Emre ve Mevlânâ gibi klasik dönem Türk edebiyatı yazarlarının eserlerinin İngilizce konuşan ülkelerde tanınmasını sağladı. Shakespeare başta olmak üzere bazı Amerikan ve İngiliz sanatçıların eserlerini de Türkçe'ye kazandırdı.
Şiir çevirileri döneminde çok başarılı bulunan Talat Sait Halman, Türk edebiyatına çok sayıda telif-tercüme eser kazandırdı. Güngör Dilmen'in Ben Anadolu adlı tiyatro eserini İngilizce'ye çevirdi.
Telif ve çeviri olmak üzere yetmiş beş kitabın yanında 3000'i aşkın makale, inceleme ve deneme kaleme almış, 5000'in üzerinde şiir çevirisi yapmış, ilk İngilizce bilimsel Türk edebiyatı dergisi olan Journal of Turkish Literature'ın başeditörlüğünü deruhte etmiştir. Halman'ın toplu şiirleri Ümit Harmanı adıyla basılmıştır.
Eğitimi bir hayat tarzı olarak benimseyen Halman, öğretmenliği diğer bütün unvanlarının üstünde tutmuş, ömrünün sonuna kadar tutkuyla bu mesleğe bağlanmıştır. Nitekim vefatı da sınıfta ders anlatırken gerçekleşmiştir. Uğraştığı hemen her alana dair eserleriyle Türk yazın hayatının en velut isimlerinden biri olan Halman'ın çevirileri ve gazete yazılarının dışındaki başlıca eserleri ise şunlardır:
Şiir: Can Kulağı (1968), Bin Bir: Öz-deyiş Şiirleri (1976), Canevi (1980), Tu-yuğlar ve Başka Dörtlükler (1981), Uzak Ağıt (1991), Dört Gök Dört Gönül (1994), İki'ler (1997), Sessiz Soru (1998), Ümit Harmanı/Toplu Şiirleri (2008). Oyun: "Türk" Shakespeare: Kahramanlar ve Soytarılar (2003). Deneme: Doğrusu (1999), Çiçek Dürbünü (2008). İnceleme: William Faulkner (1963), Yunus Emre and His Mystical Poetry (1981), Contemporary Turkish Literature (1982), Mevlana Celaleddin Rumî and The Whirling Dervishes (M. And ile 1983), Modern Turkish Drama (1983), Tukish Legendsand Folk Poems (1992), Prof. Dr. Metin And Bibliyografyası (M. Şakiroğlu ile, 1993), 21. Yüzyılda Üniversite ve Kültür (2002), A'dan Z'ye Yunus Emre (2003), Türk Edebiyatı Tarihi (dört cilt, editör, 2006), The Turkish Muse (2006), Love is All (Mevlânâ felsefesi, 2011), A Millennium of Turkish Literature (2013). Derleme: Kendi Sözleriyle Yaşayan Atatürk (2008), Atatürk Alive, word (2008). Hakkında iki armağan kitap yayımlanmıştır: Cultural Horizons: Festschrift in Honor of Talat Sait Halman & a Bibliography of Talat Sait Halman (ed. J.L. Warner), iki cilt, New York 2001. Aklın Yolu Bindir: "Talat S. Halman Kitabı" (haz. Cahide Birgül).