Selanik'in Kesendire (Polygoros) kazasında doğdu. Balkan Savaşı sebebiyle 1912'de ailesiyle İstanbul'a geldi. Çocukluğu farklı şehirlerde geçti. 1913'te Adapazarı'nda başladığı ilkokulu sırasıyla Ankara, Mihalıççık, Ankara ve Biga'da tamamladı (1920). Elmalı'da, Arif Efendi'den hesap, hendese, tarih ve coğrafya dersleri aldı. Burada öğretmenlik ehliyetname imtihanına girdi ve başarılı olarak yaşı uygun olmamasına rağmen Elmalı'daki kız okulunda öğretmenliğe başladı (1922). Söke'de bir süre öğretmenlik yaptı, ardından Bursa Kız Muallim Mektebi üçüncü sınıfına kaydoldu (1922-1923). Haziran 1925'te mezun oldu ve aynı yıl İzmir Redd-i İlhak Okulu'na atandı.
Mustafa Kemal Atatürk'ün İzmir ziyaretinde onunla tanıştı. Avrupa'da tahsil arzusunu bildirmesi üzerine Lozan'daki Rochemont Okulu'na gönderildi (27 Kasım 1925). İki yıl eğitimden sonra 11 Temmuz 1927'de yurda döndü. Notre Dame de Sion Fransız Kız Lisesi'ne kaydoldu ve 1929'a kadar burada okudu. Sonra Ankara Musiki Muallim Mektebi'nde tarih ve yurt bilgisi muallimliğine başladı.
1931'de Türk Tarihi Tedkik Cemiyeti'nin kurucuları arasında yer aldı, buranın üyesi oldu. 1932-1935 yılları arasında Ankara Kız Lisesi'nde tarih öğretmenliğinin yanı sıra Türk Tarihi Tedkik Cemiyeti'nde çalıştı (bk. Türk Tarih Kurumu). Tarihî mekânları inceleme amacıyla Yunanistan, Mısır, Filistin ve Suriye'ye gitti (1933). Kültür Bakanlığı'nca (Eğitim Bakanlığı) Ankara Üniversitesi Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi'nde görevlendirildi. 9 Ocak 1936'da Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi'nin açılış töreninde "Tarihe Giriş" konulu ilk dersi verdi. Cenevre Üniversitesi'nden Temmuz 1938'de lisans, Temmuz 1939'da da doktora derecesi aldı. 1942'de doçentliğe 1950'de de profesörlüğe yükseltildi. Ankara Üniversitesi Türk İnkılap Tarihi Enstitüsü müdürlüğü, Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi Türkiye Cumhuriyeti ve Devrim Tarihi Kürsüsü başkanlığı görevlerinde bulundu. Hacettepe ve Ege üniversitelerinde dersler verdi. 1977'de de kendi isteğiyle emekli oldu.
İnan, Atatürk ile birlikte çalıştığı konuların esas itibariyle tarih ve vatandaşlık eğitimi üzerine olduğunu ifade etmiştir. Anılarında küçük yaşlardan itibaren tarihe karşı ilgisi ve sevgisi olduğunu belirtmiş, tarih çalışmalarına akademik olarak Notre Dame de Sion Fransız Kız Lisesi'ndeki eğitimi sırasında Fransız tarihinde Türk medeniyetlerinden bahsedilmemesi ve Fransızca coğrafya ders kitabındaki Türkler'e ait yanlış bilgilerin (sarı ırk, ikinci sınıf insan ve barbar nitelemeleri) varlığından haberdar olmasının hemen ardından Atatürk ile yaptığı görüşmede (1928) konuyla ilgilenilmesi görevinin kendisine verilmesi üzerine başladığını yazmıştır. Afet İnan, okullarda okutulmak üzere bir millî tarih kitabı yazma işine başlamış ve Atatürk'le birlikte Türk Çocuklarına Tarih Notları adlı kitabı yazarak görev yaptığı Musiki Muallim Mektebi'ndeki öğrencilerine okutmuştur. Bu eser Türk tarih tezi, sonraki tarih çalışmaları ve tarih ders kitapları için kaynak teşkil etmiştir (bk. Türk Tarih Tezi).
Musiki Muallim Mektebi'ndeki öğretmenliği sırasında yurt bilgisi ders kitaplarının Atatürk tarafından yetersiz bulunması üzerine, bu dersin kitaplarının yazımında da görev üstlenmiştir. Atatürk'ün fikirleri, notları ve görüşleri doğrultusunda Türk Çocuklarına Yurt Bilgisi Notları (Ankara 1929), İntihap (İstanbul 1930), Askerlik Vazifesi (İstanbul 1930), Vergi Bilgisi (İstanbul 1930), Şirketler ve Bankalar (İstanbul 1930), Vatandaş İçin Medeni Bilgiler (İstanbul 1930) adlı kitapları yazmıştır. Bu kitaplardan sonuncusu 1930'dan 1939'a kadar vatandaşlık eğitiminde ortaokullarda okutulan tek ders kitabı olmanın yanında bir kuşağın siyasal eğitiminde temel kaynak olma özelliği de taşımaktadır.
Ders kitapları yazarlığı, tarihçiliği, yayınları ve görüşleri ile Türk tarih tezi çerçevesinde biçimlenen tarih yazımı ve tarih öğretimine etkide bulunmuştur. Atatürk'ün toplantılarında ve yurt gezilerinde bulunan İnan, duyduklarını not etmiş ve bunların bazılarını yayımlayarak dönem hakkında belgeler bırakmıştır. Bunlar arasında Vatandaş İçin Medeni Bilgiler (İstanbul 1930), Türkiye Halkının Antropolojik Karakterleri ve Türkiye Tarihi (Ankara 1947), Atatürk'ten Hatıralar (Ankara 1950), Pîrî Reis'in Amerika Haritası (1513) (Ankara 1954), Eski Mısır Tarih ve Medeniyeti (1956), Mimar Koca Sinan (Ankara 1956), Herkesin Bir Dünyası Var (Ankara 1958), Atatürk Hakkında Hatıralar ve Belgeler (Ankara 1959), Tarih Üzerine İnceleme ve Makaleler (Ankara 1960), Atatürk ve Türk Kadın Haklarının Kazanılması Tarih Boyunca Türk Kadının Hak ve Görevleri (İstanbul 1964), Medeni Bilgiler ve M. Kemal Atatürk'ün El Yazıları (Ankara 1969), Türkiye Cumhuriyeti ve Türk Devrimi (Ankara 1973), Atatürk'ten Mektuplar (Ankara 1981) ve M. Kemal Atatürk'ün Karlsbad Hatıraları (Ankara 1983) başta gelmektedir.
Afet İnan'ın başta "makbul vatandaşlık" eğitimi olmak üzere Türk tarih tezi ve Cumhuriyet değerlerinin öğretilmesinde teorik ve pratik etkileri ve katkıları olmuştur. Onun Türk eğitim sistemi üzerine etkilerini inceleyen derinlemesine araştırmaların olmadığı görülmektedir.