Doğum yeri ve tarihi hakkında bilgi bulunmamaktadır. Eserlerinde bahsettiği kısa hayat hikâyesinden anlaşıldığına göre Avlonya civarından devşirme olarak getirilip Enderun'da eğitim gördü. Çuhadarlık, müteferrikalık, çaşnigirbaşılık ve mîralemlik gibi görevlerde bulundu. Kanûnî Sultan Süleyman'ın saltanatının (1520-1566) ilk yıllarında Kastamonu, Aydın ve Yanya sancak beyliği yaptı. 1533'te Karaman beylerbeyi oldu ve Irakeyn seferlerine katıldı. Daha sonra da Anadolu ve Rumeli beylerbeyi oldu.
1537 Korfu seferi sırasında Barbaros Hayreddin Paşa ile beraber donanma serdarı olarak denize açıldı ve İtalya sahillerini vurdu. Bu sırada Lutfi Paşa'nın gönderdiği elçinin esir alınması üzerine, Venedikliler'e savaş açıldı ve Korfu adası muhasara edildi. Ancak iki hafta kadar devam eden muhasara padişah fermanıyla kaldırıldı ve İstanbul'a döndü. 13 Temmuz 1539 tarihinde Boğdan seferinde Kanûnî'nin yanında idi. Aynı yıl Ayas Paşa'nın vefatı üzerine sadrazam oldu. Yaklaşık iki sene bu görevde kalan Lutfi Paşa, Mayıs 1541'de azledildikten sonra Dimetoka'daki çiftliğine çekildi. 1542'de hacca gitti, hac dönüşü vefatına kadar eserlerinin telifiyle meşgul oldu. Lutfi Paşa, Osmanlı padişahları Yavuz Sultan Selim ve Kanûnî'ye hizmet etti, aynı zamanda Yavuz Sultan Selim'in kızı Şah Sultan'la kısa süren bir evlilik yaparak saraya damat oldu. Sadarete geçer geçmez henüz pek tanınmayan Mimar Sinan'ı saraya takdim ederek mimaride bir dönemin başlangıcına da vesile oldu. Devlet adamlığı yanında ilme ve şiire de meraklı olan Lutfi Paşa âlim ve şairleri himaye etmiştir. Bir medrese eğitimi almadığı halde ilim ehli kişilerden istifade ederek kendi kendisini yetiştirdiği Arapça ve Farsça'yı da iyi bildiği, bazı risalelerini Arapça kaleme aldığı tarih ve siyaset dışında özellikle fıkıh ve kelam ilimlerine dair eserler verdiği anlaşılmaktadır. Lutfi Paşa'nın yirmiyi aşan eserinin çoğu dinî konulardadır ancak temel eserleri tarihle ilgilidir.
En çok bilinen eserlerinden Tevârîh-i Âl-i Osmân, Osmanlı Devleti'nin kuruluşundan 1553'e kadar olan dönemi ele alır. Daha önceki tarih kitaplarının yanı sıra kendi tespit ve gözlemlerine de dayanan kitap özellikle Yavuz Sultan Selim ve Kanûnî dönemlerine ait bilgiler açısından önemlidir. Tevârîh'in başında yazdığı eserlerin listesini verir. Âsafnâme ise Osmanlı siyasetname türünün ilk eserlerindendir. Devlet idaresine dair tespitler ve bilgiler ihtiva eder. Tevârîh'ten sonra kaleme alındığı için o listede yer almamıştır. Halâsü'l-Ümme fî Ma'rifeti'l-Eimme, Arapça olarak kaleme aldığı bu eserde bir kurum olarak halifelik de ele alınmış ve gerekli şartları haiz olan Osmanlı sultanlarının halifeliklerinin ise meşru olduğu vurgulanmıştır. Konuyla ilgili en erken tartışmaları değerlendirmesi itibariyle önemini muhafaza eden bir çalışmadır.
Lutfi Paşa'nın dinî konulardaki diğer eserlerinde bilgilendirici ve öğretici bir gaye taşıdığı görülmektedir. Bunlar daha çok halka yönelik eserlerdir, dilinin ve üslubunun sadeliği ile dikkat çeker. Türkçe diğer eserleri ve konuları şunlardır: Tenbîhü'l-Âkılîn ve Te'kîdü'l-Gafilîn. Tuhfetü't-Tâlibîn. İman ve ibadet hakkındadır. Hayât-ı Ebedî. Ehl-i sünnet ile heva ehli ve küfür lafızları hakkındadır. Risâle-i Suâl ve Cevâb. İman ve ilmihal bilgileri ihtiva eder. Risâle-i Niyet. Niyetin önemine dairdir. Umûrü'l-Mühimmâ. Sağlık ve tıbba dairdir (eserlerinin tespiti ve kısa değerlendirilmeleri için bk. Köksal, 2017: 29-72).