Kûfelidir. Dedesi Rum asıllı olup Dabbe kabilesinden bir şahsın kölesiydi. Efendisiyle birlikte Kādisiye Savaşı’na katıldı ve ardından âzat edildi. Muhammed b. Fudayl babasından ve İsmâil b. Ebû Hâlid, Beyân b. Bişr, Süleyman b. Mihrân el-A‘meş, Ebû Hayyân et-Teymî, Âsım el-Ahvel, Ebû İshak eş-Şeybânî, Hişâm b. Urve, Yahyâ b. Saîd el-Ensârî gibi âlimlerden hadis rivayet etti. Hamza b. Habîb ez-Zeyyât’tan kıraat okudu. Kendisinden Süfyân es-Sevrî, Ahmed b. Hanbel, İshak b. Râhûye, Ebû Hayseme Züheyr b. Harb, Abdullah b. Âmir b. Zürâre ve diğerleri rivayette bulundu. Rivayetleri Ṣaḥîḥayn dışındaki Kütüb-i Sitte’de yer alan Muhammed b. Fudayl 195 (811) yılında Kûfe’de vefat etmiş olup bu tarih 194 ve 197 (813) olarak da zikredilmiştir.
Yahyâ b. Maîn onu sika, Ebû Zür‘a sadûk olarak nitelendirmiş, Nesâî hakkında “leyse bihî be’sün” ifadesini kullanmıştır. Ahmed b. Hanbel’in “hasenü’l-hadîs” diye andığı Muhammed b. Fudayl’in Şiî olduğu ileri sürülmüş, Ebû Dâvûd onun bu konuda aşırı bir çizgide bulunduğunu söylemiştir. İbn Sa‘d, bazı âlimlerin Muhammed b. Fudayl’in rivayetlerini bu yüzden almadıklarını zikretmiştir. Ancak hakkındaki aşırı Şiîlik iddiasına katılmayan Zehebî, onun Şîa’ya meylini kabul etmekle birlikte bu konudaki sertliğinin Hz. Ali’ye savaş açanlara karşı ortaya konmuş bir tavır olarak görülmesi gerektiğini belirtmiştir (Aʿlâmü’n-nübelâʾ, IX, 173-174). Ahmed b. Hanbel, Süfyân es-Sevrî ve İshak b. Râhûye gibi hadis otoritelerinin ondan hadis almaları ve kendisini ta‘dîl lafızlarıyla değerlendirmeleri de bunu teyit etmektedir.
Muhammed b. Fudayl’in günümüze ulaştığı bilinen tek eseri Kitâbü’d-Duʿâʾ adını taşımaktadır (Dârü’l-kütübi’z-Zâhiriyye, Mecmû‘, nr. 34, vr. 47a-67b). Bunun dışında kaynaklarda Kitâbü’t-Tefsîr, Kitâbü’ṣ-Ṣalât, Kitâbü’z-Zühd, Kitâbü’l-Menâsik, Kitâbü’ṭ-Ṭahâre, Kitâbü’ṣ-Ṣıyâm, Kitâbü’z-Zekât adlı eserlerinin bulunduğu kaydedilmektedir.