Hindistan'ın Haydarâbâd (Andra Pradeş) eyaletinin Deccan şehrinde doğdu. İlmî geleneği olan bir aileye mensuptur. Babası Halîlullah Haydarâbâd Nizamlığı başmüftülerindendir. İlk eğitimini babasından aldı. Haydarâbâd Dârülulûmu'nda başlayan (1913) eğitim hayatı Câmia Nizâmiye'de sürdü. Buradan yüksek lisans derecesine denk "mevlevî kâmil" derecesiyle mezun oldu; Arapça ile Farsça'nın yanında İngilizce ve Fransızca öğrenmeye başladı. İntisap ettiği Osmaniye Üniversitesi'nde hukuk ve dinî ilimler tahsil etti. 1929 yılında Hanefî bilginlerinin eserlerini yayımlamak amacıyla oluşturulan Meclisü İhyâi'l-Maârifi'n-Nu'mâniye'nin kuruluşuna iştirak ederek akademik hayata dahil oldu. Asistan olduğu Osmaniye Üniversitesi Hukuk Fakültesi'nde devletler hukuku alanında yüksek lisansını tamamladı (1930). Ardından üniversitesi tarafından İslam devletler hukuku alanında doktorasını tamamlamak için Almanya'nın Bonn şehrindeki Rheinische Friedrich Wilhelms Üniversitesi'ne gönderildi. Ders dönemini tamamladıktan sonra teziyle ilgili araştırmalar yapmak için başta İstanbul olmak üzere Beyrut, Şam, Kudüs, Kahire, Mekke ve Medine gibi önemli İslam kültür merkezlerinde bulundu; birçok yazma ve kaynak eser üzerinde çalıştı. 1932'de geldiği İstanbul'da Beyazıt Devlet Kütüphanesi'nde araştırmalar yaptı; İsmail Saib Sencer, Şerefettin Yaltkaya, H. Ritter, Osman Reşer başta olmak üzere devrin önde gelen akademisyen ve ilim adamlarıyla görüştü. Urduca ve Arapça dil dersleri verirken Islamic Culture dergisinde muhabir olarak çalıştı. 1933'te "İslam Devletleri Umumi Hukuku" alanında, Die Neutralität im Islamischen Wölkerrecht başlıklı doktora tezini tamamladı.
1935 yılında Paris'te Sorbonne Üniversitesi'nde ilk dönem İslam diplomasisi hakkında, Corpus des documents sur la diplomatie musulmane à l'époque du prophète et des khalifes ortodoxes başlıklı ikinci doktora tezini sundu. Bir süre College de France'ta W. Marçais, H. Laoust ve L. Massignon'un derslerine devam etti. Bildiği dillere Almanca, İtalyanca, Rusça ve Türkçe'yi de ekledi. 1962 yılında yayımlanan The Muslim Conduct of State isimli kitabında her iki tezi birer bölüm olarak yer aldı.
II. Dünya Savaşı patlak verince (1939) Haydarâbâd'a döndü ve Osmaniye Üniversitesi'nde İslam hukuku profesörü olarak çalıştı. 1946 yılında Haydarâbâd Nizamlığı'nın bağımsız devlet olması için uluslararası diplomatik görevlerde bulundu; 1947 yılında Medine'ye gitti ve Mescid-i Nebevî'de Hasan b. İbrâhim Şâir'den kıraat icazeti aldı.
Haccını ifa ettikten sonra gittiği Paris'te ilmî çalışmalarla meşgulken Hindistan ordusu Haydarâbâd'ı işgal ederek Haydarâbâd Nizamlığı'na son verdi (1948). Paris'te işgali kınayan girişimlerde bulunarak Hindistan'ı protesto eden yazılar kaleme alınca pasaportu iptal edildi; Haydarâbâd'a girişi yasaklandı. Hindistan ile İngiltere arasında imzalanan suçluların iadesi anlaşmasına istinaden İngiltere'ye girişi de engellenince Fransa'ya yaptığı siyasî mülteci olma talebi kabul gördü ve 1948'den 1996'ya kadar Fransa'da haymatlos (haimatlos/vatansız) statüsünde yaşadı. Haydarâbâd Nizamlığı'nın bağımsızlığını kazanacağı umuduyla herhangi bir devletin uyrukluğuna geçmek istemedi. 1950'de Pakistan'ın ilk anayasasını hazırlayan komiteye katıldı.
1954 yılında Paris'te bulunan Centre National des Recherces Scientifiques'te araştırmacı oldu ve 1978'te emekli oluncaya kadar burada ilmî çalışmalarını sürdürdü. Bir taraftan da cuma günleri Paris Camii'nde dersler verdi. İslam Kültür Merkezi'nin kuruluşuna destek olup France-Islam adlı dergisini yayımlarken l'Association des Etudiants Islamiques en France'ta seminerler verdi. Çok sayıda öğrenci ve akademisyen yetiştirdi.
1951 yılında İstanbul'da düzenlenen XXII. Milletlerarası Oryantalistler Kongresi'ne katıldı. Kongrenin genel sekreteri Zeki Velidi Togan ile tanıştı. 1952'de Zeki Velidi Togan'ın kurduğu ve müdürlüğünü yürüttüğü İstanbul Üniversitesi'ne bağlı İslam Tetkikleri Enstitüsü'nde "misafir hoca" sıfatıyla ders vermeye başladı. Buradaki görevi ve dersleri aralıksız yirmi beş yıl boyunca devam etti. "İkinci ilim yurdum" tanımını yaptığı İstanbul'daki İstanbul Üniversitesi ile kurduğu ünsiyet o kadar güçlüydü ki İslâm Peygamberi kitabının ilk baskısında yazar ismi altına "İstanbul Üniversitesi profesörü" unvanını koydu. Ayrıca Erzurum Atatürk Üniversitesi İslami İlimler Fakültesi ile Ankara Üniversitesi İlahiyat Fakültesi'nde "karşılaştırmalı dinler tarihi", "İslam tarihi", "İslam hukuku" ve "İslam müesseseleri tarihi" dersleri verdi. Yayın kurullarında aktif görevler üstlendiği üniversitelerin ilmî dergilerine çok sayıda makale yazdı. Konya, Kayseri, İzmir ve Bursa Yüksek İslam enstitülerinde seminerler ve konferanslar düzenledi. Bütün bu faaliyetleri sırasında çok sayıda ilim adamının yetişmesine vesile oldu.
1996 yılında yaşlılığının da tetiklediği rahatsızlıkları ilerledi. Tedavi için gittiği Amerika Birleşik Devletleri'nde Florida eyaletinin Jacksonville şehrine yerleşti (1998). 17 Aralık 2002 tarihinde yeğeni Sadida Athaullah'ın ifadesiyle, "Haydarâbâd'ın son yurttaşı" olarak bu dünyadan göçtü ve Jacksonville'deki müslüman mezarlığına defnedildi.
Derin ilmi, mütevazi kişiliği ile herkesin saygısını uyandıran Muhammed Hamîdullah'ın İslâm Peygamberi adlı eseri Pakistan Devleti'nin verdiği "Hilâl-i İmtiyaz" nişanı ile taltif edildi. Ayrıca takdir edilen parayı İslamâbâd'da bulunan İslam Araştırmaları Enstitüsü'ne bağışlarken, çalışmalarını teşvik ve takdir için kendisine verilen Kral Faysal para ödülünü de kabul etmedi. Akademik çalışmaları Türkiye Cumhuriyeti Millî Eğitim Bakanlığı'nın takdir ve teşekkür belgesi, 1991'de de İstanbul'daki Türkiye Millî Kültür Vakfı'nın "Türk Millî Kültürüne Hizmet Şeref Armağanı" ile takdir edildi.
Tefsir, hadis, İslam hukuku, siyer ve İslam tarihi gibi farklı alanlardaki araştırmalarında, tespit ve çıkarımlarını ilk kaynaklara dayandıran bir çalışma disiplinini sürdürdü. Her kavramın ve terimin üzerinde filolojik ve etimolojik araştırmalarda bulunurdu. Ayrıca bilimsel incelemelerinde sadece tarihî kaynakları okumakla yetinmeyip olayların geçtiği mekânları yakından görmek için bilimsel geziler yapardı. Hz. Peygamber'in Savaşları isimli kitabını hazırlarken savaş meydanlarını ayrıntılı bir plan dahilinde bizzat inceledi; çalışmalarında sadece kronolojik olayları aktarmakla veya belgelerin içeriklerini olduğu gibi sunmakla yetinmedi, ele aldığı her tarihsel olayı irdeledi ve olguları sebep-sonuç ilişkisi kurarak izah etti. Klasik ilim geleneğine ve düşünüş tarzına bağlı olmasının yanında eserlerinde modern yaklaşımları da kullandı. Hiçbir zaman bilimsellikten ödün vermediğini gösteren bir tavır sahibiydi.
Hamîdullah'a göre tarih bilimi ile hadis ilmi arasında usul bakımından bir benzerlik vardır; iki bilim de rivayete dayalı metotlar kullanırlar. Bu iki disiplinden özellikle hadisin aktarma usullerinin sadece şifahî olmadığını yazılı rivayetlerin de olduğunu Hemmâm b. Münebbih'in sahifesini es-Sahîfetü's-Sahîha unvanıyla neşrederek gösterdi. Oryantalist I. Goldziher'in ileri sürdüğü rivayetlerin uydurma olabileceği ve râvilerin yaşadıkları toplumun bazı ihtiyaçlarını göz önüne alarak değiştirip dönüştürdükleri tezinin doğru olmadığını ortaya koydu.
İslam araştırmaları bağlamında birçok metnin tahkikli neşrini hazırladı. Siyer ilmiyle yakından ilgilenirken, İslam iktisadına yönelik çalışmalar kaleme aldı. Ebû Hanîfe Dîneverî'nin ansiklopedik botanik kitabı Kitâbü'n-Nebât'ın tahkikli neşrini gerçekleştirerek botanik alanındaki çalışmalara katkı sağladı.
Bilimsel heyecanını hiçbir zaman kaybetmedi. Kendisine yöneltilen eleştirileri bilim mesleğini icra etmenin doğal sonuçları olarak kabul ederek hiçbir zaman kişisel polemiklere girmedi. Kendisine yöneltilen bilimsel eleştirileri ciddiye alır ve gerektiğinde kendi yazdıklarını tashih etmekten çekinmezdi. Araştırma yöntemleri, çıkarımları ve tezleri ile Türkiye'deki dinî ilimler alanına, özel olarak da fıkıh usulü disiplinine katkı sunan öncü kişilerin başında gelmektedir. Çalışmalarında İslam hukukunun Roma hukuku kadar özgün bir metodolojiye ve birikime sahip olduğunu gösterdi.
Kırka yakın kitabın yanında eleştiri ve değerlendirme yazıları dahil olmak üzere 700'ü aşkın makaleden oluşan geniş bir külliyat bıraktı. Eserleri birçok dile tercüme edilirken France-Islam dergisinin her sayısı için Fâtiha sûresinin bir dünya diline tercümesi gibi bazı çalışmaları gerçekleştirdi.
İslam kültürüne ve medeniyetine dair en çok bilinen ve referans gösterilen ve bir kısmı da Türkçe'ye çevrilen eserleri arasında şunlar sayılabilir: Quran in Every Language (Hyderabad-Deccan 1936); The Muslim Conduct of State (Hyderabad-Deccan 1942): İslâm'da Devlet İdaresi (çev. K. Kuşçu, İstanbul 1963; çev. H. Aktaş, İstanbul 1998); The Battlefields of the Prophet Muhammad (Woking 1953): Hz. Peygamberin Savaşları ve Savaş Meydanları (çev. S. Tuğ, İstanbul 1962); Introduction to Islam (Hyderabad-Deccan 1957, Initiation à l'Islam, Paris 1963): İslâm'a Giriş (çev. K. Kuşçu, İstanbul 1961; çev. C. Aydın, Ankara 1996); Le Saint Coran: Traduction et Commentaire (Paris 1959): Aziz Kur'an: Çeviri ve Açıklama (çev. A. Hatip-M. Kanık, İstanbul 2000); Le prophète de l'Islam: Sa vie et son Oeuvre (I-II, Paris 1959): İslâm Peygamberi: Hayatı ve Eseri (çev. M. S. Mutlu-S. Tuğ, İstanbul 1969; çev. S. Tuğ, I-II, İstanbul 1980; çev. M. Yazgan, İstanbul 2004); Modern İktisat ve İslâm (der. ve çev. S. Tuğ, İstanbul 1963); Muhammad Rasulullah (Hyderabad-Deccan 1974): Resûlullah Muhammed (çev. S. Tuğ, İstanbul 1973; Allah'ın Elçisi Hz. Muhammed, çev. Ü. Z. Babacan, İstanbul 2001); Six originaux des lettres diplomatiques du prophète de l'Islam (Paris 1985): Hazret-i Peygamber'in Altı Orijinal Diplomatik Mektubu, çev. M. Yazgan, İstanbul 1998). Hz. Peygamber ve dört halife dönemindeki idarî-siyasî belgelerin yayımına dayanan yeni belgelerle zenginleştirilip yayımlanan Mecmûatü'l-Vesâikı's-Siyâsiyye li'l-Ahdi'n-Nebevî ve'l-Hilâfeti'r-Râşide (Kahire 1941) başlıklı eserin bir bölümü Hz. Peygamber Döneminin Siyasî-İdarî Belgeleri başlığı ile Türkçe'ye tercüme edildi (çev. V. Akyüz, İstanbul 1997).
1980 yılında İslamia Üniversitesi'nde verdiği konferansları ve sunumları Hutabât-ı Behâvelpûr başlığı ile bir araya getirilip İslâm'ın Doğuşu (çev. M. Çiftkaya, İstanbul 1997) adıyla Türkçe'ye çevrilmiştir. Introduction et notes correctives de la traduction française de Octave Houdas et William Marçais (Paris 1981) başlıklı çalışmasında ise Buhârî'nin Câmiu's-Sahîh'inin Fransızca tercümesindeki hataları ve sorunları ele almıştır.
İslam hukuku ve İslam tarihine dair çalışmaları derlenerek, İslâmın Hukuk İlmine Yardımları (der. S. Tuğ, İstanbul 1962); İslam Hukuku Etüdleri (haz. V. Akyüz, İstanbul 1984); İlk İslâm Devleti (çev. İhsan Süreyya Sırma, İstanbul 1992); İslâm Anayasa Hukuku (ed. V. Akyüz, İstanbul 1995) başlıklarıyla yayımlanmıştır.
Türkçe kaleme alınan veya Türkçe'ye tercüme edilen makalelerinden bazıları şunlardır: "Kur'an-ı Kerim'in Türkçe Yazma Tercümeleri" (çev. S. Tuğ, Türkiyat Mecmuası, 14 [1965], s. 65-80); "İslâm'da Hac" (çev. M. Â. Aydın, İslâm Tetkikleri Enstitüsü Dergisi, 8/1-4 [1980], s. 123-162); "Hz. Peygamber'in İslâm Öncesi Seyahatleri" (çev. A. Aydınlı, Atatürk Üniversitesi İlâhiyat Fakültesi Dergisi, sy. 4 [1980], s. 327-342); "Hicrî Takvim ve Tarihî Arkaplanı" (çev. K. Şulul, Uludağ Üniversitesi İlâhiyat Fakültesi Dergisi, 9/9 [2000], s. 671-685).