Frajil X Sendromu (FXS), X kromozomu ile ilişkili kalıtsal bir nörogelişimsel bozukluk olup, kalıtımsal zihinsel geriliğin en sık nedenidir. Tüm zihinsel yetersizlik nedenleri arasında ise Down Sendromu’ndan sonra ikinci sıklıkta yer almaktadır. Genetik etiyolojisinde, X kromozomunun q27.3 bölgesinde yer alan Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) genindeki CGG trinükleotid tekrar sayısının artışı önemli rol oynamaktadır. Bu tekrarların 200’ün üzerine çıkmasıyla birlikte FMR1 geni metilasyon yoluyla susturulmakta, buna bağlı olarak da FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) üretimi baskılanmaktadır. FMRP’nin sinaptik plastisite ve nöronal gelişimdeki rolü nedeniyle bu proteinin eksikliği veya yokluğu, sendromun karakteristik nörolojik ve davranışsal belirtilerine yol açmaktadır. Sendromun fenotipik görünümü kuşaklar arasında ve cinsiyete göre değişiklik gösterebilir.

Epidemiyoloji

Frajil X Sendromu’nun erkeklerdeki görülme sıklığı yaklaşık 1/3600, kadınlardaki görülme sıklığı ise 1/4000–6000 arasında değişmektedir. Premutasyon taşıyıcılığı kadınlarda 1:130–200, erkeklerde 1:250–450 oranında bildirilmiştir. Coğrafi bölgelere göre sıklık değişiklik göstermekle birlikte Avrupa, Amerika ve Asya ülkelerinde yapılan tarama çalışmalarında zihinsel yetersizliği olan bireylerde FXS oranı %0,9 ile %6 arasında değişmektedir.

Genetik ve Moleküler Temeller

FMR1 Geni

FMR1 geni Xq27.3 lokasyonunda yer alır ve normal bireylerde 6–44 arasında değişen CGG trinükleotid tekrar dizileri içerir. Bu tekrar dizilerinin 55–200 arasında olması premutasyon, 200'ün üzerinde olması ise tam mutasyon olarak tanımlanır. CGG tekrarlarının artışı, genin transkripsiyonel olarak susturulmasına yol açar. Susturma, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmalarla gerçekleşir.

FMRP Proteini

FMRP, RNA bağlayıcı bir proteindir ve nöronal hücrelerde hedef mRNA’ların translasyonunu düzenleyerek sinaptik protein sentezini kontrol eder. Beyin gelişiminde ve sinaptik plastisite süreçlerinde önemli bir rol oynar. FMRP'nin eksikliği, sinaptik bağlantılarda aşırı protein sentezi ve buna bağlı olarak nörogelişimsel anomalilere neden olur.

Klinik Bulgular

Erkek Olgular

Tam mutasyonlu erkeklerde tipik yüz görünümü (uzun ve dar yüz, büyük kulaklar, çıkık çene), makroorşidizm, eklem hipermobilitesi, düz tabanlık, mitral kapak prolapsusu gibi fenotipik bulgular görülebilir. Nörolojik belirtiler arasında zihinsel gerilik, konuşma gecikmesi, otizm spektrum bozukluğu (%25), epilepsi (%10–20), dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu yer alır. Yenidoğan döneminde hipotoni ve motor gecikmeler dikkat çeker.

Kadın Olgular

Tam mutasyon taşıyıcısı kadınlarda Lyonizasyon (X kromozom inaktivasyonu) nedeniyle belirtiler daha hafiftir. Dişilerin yaklaşık %50’sinde belirgin fenotip görülmezken, kalan kısmında öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği, sosyal kaygı gibi psikiyatrik belirtiler gözlenebilir. Epilepsi oranı yaklaşık %5’tir.

Premutasyon Taşıyıcıları

Premutasyon taşıyıcısı bireyler genellikle asemptomatiktir. Ancak bu bireylerde yaşa bağlı bazı sendromlar gelişebilir:

FXPOI (Frajil X ile İlişkili Primer Over Yetmezliği)

Premutasyon taşıyıcısı kadınlarda (%15–27) menstrüasyon 40 yaşından önce sonlanabilir. CGG tekrar sayısı ile risk arasında kesin bir korelasyon gösterilememiştir.

FXTAS (Frajil X ile İlişkili Tremor/Ataksi Sendromu)

Premutasyon taşıyıcısı bireylerde (özellikle erkeklerde) 60 yaş civarında intansiyonel tremor, serebellar ataksi, yürüyüş bozuklukları, demans gibi nörodejeneratif bulgular gelişebilir. Erkek premutasyon taşıyıcılarında FXTAS riski yaklaşık %40’tır.

Tanı Yöntemleri

Klinik Tanı

FXS, zihinsel gerilik, otizm spektrum bozukluğu, makroorşidizm gibi belirtileri olan bireylerde düşünülmelidir. Erkek bireylerde yüz özellikleri (uzun yüz, büyük kulaklar) ve testis büyüklüğü dikkat çeker. Aile öyküsü ve fenotipik bulgular tanıda yol göstericidir.

Sitogenetik Yöntemler

GTG bantlama ve frajil bölge gösterimi klasik yöntemlerdendir. Ancak tanı ve taşıyıcılık açısından moleküler testler daha duyarlıdır.

Ayırıcı Tanı

FXS, fenotipik benzerlik gösteren sendromlardan ayrılmalıdır. Sotos Sendromu (uzun boy, akromegalik yüz), Prader-Willi Sendromu (obezite, hipogonadizm), Klinefelter Sendromu (XXY karyotip) ile karışabilir. Klinik öykü, fizik muayene ve genetik testler ayırıcı tanıda yardımcı olur.

Uyarı: Bu maddede yer alan içerik, yalnızca genel ansiklopedik bilgi amacını içerecektir. Bilgi bilgilerinin tanıtılması, tedavi edilmesi ya da tedavi yönlendirilmesi amacıyla kullanılmamalıdır. Sağlıkla ilgili aksamalardan kaçınmadan önce mutlaka bir hekime veya uzman sağlık koşullarına tabi olmanız gerekmektedir. Bu bilgilerin tanınması veya tedavi amacıyla kullanılması sonucu doğurabilecek madde yazarı ve KÜRE Ansiklopedisi herhangi bir sorumluluğu kabul etmez.