İlaç Salınımı

İlaç salınımı, vücuda verilen bir etkin maddenin dozaj formundan (örneğin tablet, kapsül, implant) kontrollü veya kontrollü olmayan koşullarda dışarı çıkıp etki etmesi sürecini tanımlar. Bu süreçte üç temel adım vardır: dozaj formunun parçalanması (disintegration), parçacıkların ayrılması (disaggregation) ve çözünmesi (dissolution).

Kontrollü Salınım Sistemleri

Kontrollü salınım sistemleri, etkin maddeyi önceden belirlenmiş hızda ve plazmada sabit seviyede tutmayı amaçlar. Hasta uyumunda %40-85 oranında artış sağlar ve günlük doz sıklığını %50-75 oranında azaltır.

Başlıca mekanizmalar

• Difüzyon kontrollü sistemler: İlacın suya geçirgen membran veya matriks içinden yavaşça difüzyonla salındığı sistemlerdir. Fick yasalarına göre çalışır ve matematiksel olarak Q = KD·A·ΔC·t/h formülü ile açıklanır (KD: difüzyon katsayısı, A: yüzey alanı, ΔC: konsantrasyon farkı, h: membran kalınlığı).
• Matris sistemler: İlacın polimer matriks içinde homojen dağılımla gömülü olduğu sistemlerdir. Üretim maliyetleri geleneksel dozaj formlarına göre %15-30 daha düşük olup, endüstriyel üretimde yaygın kullanılır. Hidrofobik ve hidrofilik matris sistemleri olmak üzere ikiye ayrılır.
• Rezervuar-difüzyon sistemleri: İlacın merkezi rezervuarda bulunduğu, etrafında kontrollü geçirgenlikte polimer kaplama olan sistemlerdir. Bu sistemler sıfırıncı derece kinetik sağlar ve 12-24 saat boyunca sabit salınım hızı gösterir.
• Şişme kontrollü sistemler: Hidrofilik polimerlerden oluşan matriksin su ile temas sonrası hacim artışıyla ilaç salınımını kontrol eder. Şişme oranı %200-800 arasında değişir ve jel tabakası kalınlığı salınım hızını belirler.
• Ozmotik kontrollü sistemler: Yarı geçirgen zar ve ozmotik basınç kullanarak sabit hızda salınım sağlar. dM/dt = k₀ (sıfırıncı derece kinetik) formülüne uyar ve pH, gastrointestinal motilite değişimlerinden bağımsız çalışır. Klinik çalışmalarda %95 biyoyararlanım gösterir.
• Kimyasal veya enzimatik kontrollü sistemler: Polimer zincirinin su hidrolizi veya spesifik enzim etkisiyle parçalanmasıyla salınım gerçekleşir. Kolon spesifik ilaç salınımında kullanılır ve hedefli tedavi yaklaşımları için uygundur. Parçalanma süresi 2-12 saat arasında değişir.

Kinetik Modeller

Higuchi Denklemi (difüzyon odaklı yaklaşım): Difüzyon kontrollü matris sistemlerde kullanılan Q = KH · √t formülü, zamana bağlı kümülatif salınım miktarını hesaplar. KH Higuchi sabiti, ilacın difüzyon katsayısı, çözünürlük ve matris gözenekliliğine bağlıdır. Bu model %20-80 salınım aralığında geçerlidir ve R² > 0.95 korelasyon katsayısı gösterir. Higuchi denkleminin sınırları; homojen matris varsayımı, sink koşulları gerekliliği ve tam çözünme koşulu. Bu sınırlamalar nedeniyle kompleks salınım profillerinde Korsmeyer-Peppas modeli tercih edilir.

Sıfırıncı Derece Kinetik: Ozmotik ve rezervuar sistemlerde zamandan bağımsız sabit salınım hızı: dM/dt = k₀. Bu kinetik tip, terapötik pencere dar olan ilaçlarda (warfarin, digoksin) kritik öneme sahiptir.

Kullanılan Polimerler

• Kitosan türevleri: Biyobozunur, biyouyumlu ve muko-adeziv özellikte doğal polimerdir. Enzimatik parçalanma süresi 2-8 saat, toksisite riski minimal (LD₅₀ > 16 g/kg). Gastrik pH'da çözünmez, intestinal pH'da çözünür özellik gösterir.
• Hidroksipropil metil selüloz (HPMC): pH 3-11 aralığında kimyasal kararlılık gösterir. Jel viskozitesi 4000-100000 cP arasında değişir. Toksisite profili güvenli (GRAS statüsü), gebelik kategorisi A sınıfında yer alır.
• Etil selüloz, polivinil asetat, HPC gibi polimerler: Difüzyon ve şişme türü sistemlerde yaygın kullanılır.

Klinik Etkinlik ve Endüstriyel Uygulamalar

Kontrollü salınım sistemleri, toplam reçeteli ilaç pazarının %37'sini oluşturmaktadır. Diabetes mellitus tedavisinde kullanılan metformin XR formülasyonları, hasta uyumunu %73 oranında artırmış ve gastrointestinal yan etkileri %45 azaltmıştır.

Kısa yarılanma ömrü olan ilaçlarda (t½ < 4 saat) kontrollü salınım zorunludur. Örneğin, propranolol için t½ = 3-6 saat iken, kontrollü salınım formülasyonu 12 saatlik etki süresi sağlar.

Nanoteknolojik yaklaşımlar arasında lipozmlar, nanokristaller ve polimerik nanopartiküller yer alır. Bu sistemler hedefli ilaç salınımı ve kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarında gelişim göstermektedir. Üretim maliyetleri geleneksel sistemlere göre %200-400 daha yüksektir.

Modern üretim teknolojileri arasında 3D baskı, elektro-eğirme ve mikroenkapsülasyon bulunur. Bu teknolojiler, hasta spesifik dozaj formlarının geliştirilmesine olanak sağlar.

İlaç salınımı; dozaj formunun parçalanmasından, içine girdiği ortamda çözünmesine kadar uzanan bir süreci kapsar. Kontrollü sistemler, etkili plazma düzeyi sağlama, hasta uyumunu artırma ve yan etkileri azaltmada önemli avantaj sunar. Salınım mekanizması ve kullanılan polimer tipi, ilacın verilme biçimine doğrudan etki eder.